Kodi Smit-McPhee fait partie d'une famille d'acteurs, son père Andy McPhee et sa soeur Sianoa Smit-McPhee étant également comédiens.

Si le jeune garçon décroche quelques rôles dans des téléfilms et autres séries, c'est sa performance en 2006 dans le film Romulus, my father, aux côtés d'Eric Bana, qui le fait connaître. Il remporte d'ailleurs en 2007 l'AFI Best Young Actor Award pour ce rôle. Mais c'est deux ans plus tard qu'il se fait connaître du grand public en incarnant le fils de Viggo Mortensen dans le film d'anticipation La Route, d'après le best-seller de Cormac McCarthy. Une performance remarquée qui lui ouvre un éventail de possibilités : ainsi en 2010, il est confronté à un vampire joué par une autre jeune actrice montante, Chloe Moretz, dans le remake américain de Morse, Laisse-moi entrer.

Il s'essaie pour la première fois au doublage avec L'Étrange Pouvoir de Norman puis incarne tour à tour le fils de Robin Wright dans l'hallucinatoire Le Congrès et celui de Michael Shannon dans le drame de SF Young Ones. Après le western néo-zélandais Slow West (inédit en France), il enchaîne les blockbusters : il est à l'affiche de La Planète des singes : l'affrontement en 2014 puis de X-Men: Apocalypse en 2016 où il est le mutant à la peau et fourrure bleues, Diablo (Nightcrawler en VO). En 2018, il est confronté à une nature hostile dans Alpha, un survival se déroulant durant la Préhistoire.