Né à Philadelphie, Randal Kleiser emménage à Los Angeles à l'âge de 18 ans, dans le but de suivre des cours de cinéma à l'USC. Dès son court-métrage de fin d'études, il est primé dans diverses manifestations qui lui ouvrent la voie du petit écran : travaillant pour Universal Television, il collabore à des séries comme Starsky et Hutch ou The Rookies, avant de réaliser quelques téléfilms dont Héritage (TV) avec Edward Asner, pour lequel il obtient l'Emmy du Meilleur téléfilm et quatre nominations, dont celle de Meilleur réalisateur en 1977.

Si son premier long-métrage Peege lance sa carrière en 1972, c'est le triomphe de Grease, sa comédie musicale devenue culte, qui l'impose au monde entier six ans plus tard. Après les amours tumultueuses et en chanson de John Travolta et d'Olivia Newton-John, le cinéaste met en scène un autre duo, Brooke Shields et Christopher Atkins, dans un autre succès international : Le Lagon Bleu (1980). Il laissera William A. Graham réaliser dix ans plus tard le second volet, Retour au Lagon Bleu, qu'il produira néanmoins. D'îles en îles, Randal Kleiser fait voyager ses interprètes, à l'image de Peter Gallagher et de Daryl Hannah dans Summer lovers en 1982. Comédien à ses heures, il joue de petits rôles sous le regard de grands ou futurs grands cinéastes tels que George Lucas dans Freiheit, son premier film d'étudiant, ou encore George Cukor dans Riches et célèbres. Membre actif de la Writer's Guild of America et de la Directors Guild, il assure en 1987, les fonctions de producteur exécutif sur North Shore de William Phelps.

Peu à peu, Kleiser délaisse la romance pour la science-fiction et innove avec Flight of the Navigator (1986) en utilisant pour la première fois au cinéma, le morphing numérique. En 1991, Croc-Blanc, adapté du roman éponyme de Jack London, l'impose également dans le genre de la comédie dramatique familiale. Mais de plus en plus attiré par le fantastique, le cinéaste décide de prendre la suite de Joe Johnston (Cherie, j'ai rétreci les gosses) en acceptant de réaliser sa suite, Cherie, j'ai agrandi le bebe en 1982. Il explorera de nouveau le concept en travaillant pour Disneyland sur un spectacle cinématographique en 70 mm et en 3D, intitulé Chérie, j'ai rétréci le public. De la comédie (Getting It Right en 1989) au thriller (La Dernière Preuve en 1998), il voyage et séduit, sans jamais complètement renouer avec la réussite de son premier film. Dirigeant à nouveau Olivia Newton-John dans It's My Party en 1996, il a également tourné deux fois avec Melanie Griffith qu'il dirige aux côtés de Tom Berenger dans La Dernière Preuve et à qui il donne la réplique dans La Tête dans le carton à chapeaux d'Antonio Banderas. En 2005, il revient à ses premières amours exotiques en mettant en scène le duo Amanda Bynes / Chris Carmack dans L'Amour à la dérive, une romance sur fond de croisière dans les Caraïbes.

A l'origine de plusieurs ateliers pour les étudiants européens en cinéma aux festivals de Deauville, de Sarlat et de Malaga, Randal Kleiser est l'inventeur du processus Vistarama HD, jury pour le prix récompensant les étudiants à l'Academy Of Motion Pictures Arts and Sciences et également président du comité académique de la Directors Guild of America.