Après avoir étudié l'art dramatique, à l'école Otto Falckenberg de Munich et au célèbre Lee Strasberg Theatre Institute à New York, Franka Potente est repérée par un agent de casting dans un club berlinois. En 1995, elle débute sur grand écran avec le rôle principal de la comédie Dans la forêt vierge après cinq heures, pour lequel elle reçoit le Bavarian Award du Meilleur espoir féminin.

Après quelques téléfilms en Allemagne, Franka Potente acquiert une notoriété internationale en 1998 grâce au thriller Cours, Lola, cours !, réalisé par Tom Tykwer. Après cet énorme succès en Allemagne, qui la voit arpenter les rues de Berlin à la recherche de son petit ami, l'actrice s'illustre dans le film d'horreur Anatomie puis dans le drame romantique The Princess and the warrior, à nouveau devant la caméra de Tom Tykwer.

Forte de son succès international, Franka Potente se distingue à Hollywood. On la voit en 2001 au générique de Blow, avec Johnny Depp, mais c'est surtout en compagne de Matt Damon dans La Mémoire dans la peau et La Mort dans la peau qu'elle se fait remarquer. Des apparitions dans de grosses productions qui ne l'empêchent pas d'évoluer dans des films plus intimistes, comme le thriller Creep, en 2004, où elle se retrouve prisonnière du métro londonien.