La mère écrivain-poète, l’aîné acteur de renom, le cadet artiste-peintre : chez les Franco, la fibre artistique semble héréditaire, et le benjamin, Dave, ne sera pas privé de cet atout. Après un bref passage sur les bancs de l’université de Californie, le dernier de cette fratrie d'artistes fait ses débuts dans la série familiale 7 à la Maison puis dans la comédie de Greg Motolla, SuperGrave. Alors cantonné à de courtes apparitions, le jeune comédien voit la chance lui sourire lorsqu'il est désigné pour incarner Cole Aaronson, un étudiant en médecine arrogant dans la neuvième et dernière saison de la série hospitalière Scrubs.

Il multiplie dès lors les apparitions au cinéma, avec entre autres, la comédie horrifique Fright Night et l'adaptation de la série 21 Jump Street, pour laquelle il prête ses traits à Eric, un jeune dealer impliqué dans un trafic de drogue. Il affronte ensuite les zombies dans le lucratif Warm Bodies aux côtés des jeunes Teresa Palmer et Nicholas Hoult. Si ces rôles lui apportent une certaine notoriété, c’est surtout avec celui de Jack Wilder, le jeune prestidigitateur aussi agile de ses mains qu’avec les cartes, dans le thriller policier Insaisissables, que Dave Franco sort de l’ombre de son frère et se fait un prénom. 

L'année suivante, il retrouve le personnage d’Eric pour 22 Jump Street et partage l'affiche avec ses complices Seth Rogen et Zac Efron dans la comédie estivale Nos Pires Voisins. Après avoir repris son personnage dans Insaisissables 2, il campe le héros de Nerve, un thriller nerveux ayant pour thème les dérives de la société hyper-connectée, puis apparaît dans la comédie Les Bonnes Sœurs et plusieurs films réalisés par son frère (The Disaster Artist, Zeroville). Aimant varier les projets, on le voit dans le survitaminé 6 Underground de Michael Bay, la comédie vampirique Day Shift et le thriller Love Lies Bleeding (en mari violent).

Parallèlement, Dave goûte aux joies du petit écran et ses séries (Easy, The Now, The Afterparty, The Studio). En 2025, il rempile pour Insaisissables 3 et joue le personnage central de l'horrifique Together.