Fils de deux légendes du cinéma, John Cassavetes et Gena Rowlands, Nick Cassavetes se voit tout naturellement prédestiné à une carrière artistique. Etudiant à l'American Academy of Dramatic Arts, il débute comme comédien.

Après un début de carrière modeste, qui compte principalement des séries B destinées au marché de la vidéo, il connaît le succès lorsque John Woo lui confie l'un des rôles secondaires de Volte-face (1996).

La même année, il réalise son premier long métrage, Décroche les étoiles, histoire d'amitié entre une veuve (Gena Rowlands) et un enfant, avec aussi Gérard Depardieu et Marisa Tomei. S'il apparaît encore dans quelques films, notamment Intrusion, c'est derrière la caméra que tout se joue désormais pour Nick Cassavetes. En 1997, She's so lovely son deuxième film, à partir d'un scénario de son père, lui apporte la consécration. Cette histoire d'amour tragique réunit John Travolta, Robin Wright Penn et Sean Penn, et vaut à ce dernier le Prix d'interprétation au Festival de Cannes.

S'émancipant peu à peu de l'influence paternelle, Nick Cassavetes semble se spécialiser dans le mélodrame. En 2002, John Q, avec Denzel Washington, narre le combat d'un père pour sauver son fils en attente d'une greffe du coeur, tandis que dans N'oublie jamais avec Ryan Gosling, une femme atteinte de la maladie d'Alzheimer revit, grâce à son journal intime, l'histoire d'amour contrariée qu'elle a vécue cinquante ans plus tôt.

En 2007, le réalisateur change de style avec Alpha Dog, un drame tiré d'une histoire vraie emmené par Emile Hirsch, Justin Timberlake et Sharon Stone. Le cinquième film de Nick Cassavetes retrace l'histoire vraie de Johnny Truelove, alias Jesse James Hollywood qui devient, à l'âge de 19 ans, la plus jeune personne recherchée par le FBI. 

Comme il l'avait abordé sept en ans plus tôt dans John Q, Nick Cassavetes traite de nouveau de la maladie d'un enfant dans Ma vie pour la tienne (2009). Cameron Diaz et Jason Patric y interprètent un couple mis sur le banc des accusés par leur propre fille, persuadée d'avoir été conçue pour être génétiquement compatible avec leur autre fille, alors rongée par un cancer.

Pour son septième long-métrage, le cinéaste fait jouer de nouveau sa mère, Gena Rowlands, dans Yellow (2012), une histoire d'amour physique entre un frère et une soeur. En 2014, il poursuit ses portraits piquants de femmes dans Triple alliance, une vengeance conjuguée au féminin pluriel où il retrouve Cameron Diaz, aux côtés de Leslie Mann, qui veulent la peau de Nikolaj Coster-Waldau, un don juan qui les a menées par le bout du nez.