Brittany Murphy s'installe à Los Angeles dès l'âge de treize ans et décroche un rôle-clé dans la sitcom Drexell's class (1991). Parallèlement à ses passages dans de nombreux spots publicitaires, elle apparaît en guest star dans les séries télévisées Frasier, Murphy Brown, Parker Lewis ne perd jamais et Sister, Sister. Au cinéma, elle fait une courte apparition dans Family prayers (1993), un drame sentimental interprété par Joe Mantegna et Anne Archer, mais se fait connaître auprès du grand public grâce à Clueless (1995), une comédie dans laquelle elle interprète une amie d'Alicia Silverstone.

A partir de 1996, elle alterne les rôles d'adolescente marginale et de jeune fille frivole et provocante. Détenue dans Freeway (1996), internée dans un hôpital psychiatrique pour Une vie volée (1999), souffrant de problèmes psychiques dans Pas un mot (2001), toxicomane dans Spun (2002) ou encore serveuse insolente dans Sin City (2005), elle s'éprend follement d'Eminem dans 8 Mile (2002). Brittany Murphy se montre également à l'aise dans le registre de la comédie romantique, comme en témoignent ses prestations aux côtés de Ashton Kutcher et Ron Livingston dans Pour le meilleur et pour le rire (2003) et Les Ex de mon mec (2004).

En 2006, la jeune comédienne ajoute une corde à son arc en prêtant sa voix au manchot Gloria dans le film d'animation Happy Feet.