Né dans l'Ohio en 1909, Burgess Meredith fait ses études dans le Massachussets au Amherst College. Il enchaîne ensuite différents petits boulots avant de rejoindre la compagnie théâtrale d'Eva LeGallienne à New York en 1933. Jeune acteur prometteur, il connaît notamment le succés grâce à son interprétation de Mio Romagna dans Winterset. En 1936, la pièce est adaptée au cinéma, permettant ainsi à l'acteur d'y faire ses grands débuts.

Il tourne ensuite dans plusieurs films, dont Des souris et des hommes (Lewis Milestone, 1939), Swing Romance (Henry C. Potter, 1940, où il rencontre Paulette Goddard avec qui il sera marié de 1944 à 1950), Illusions perdues (Ernst Lubitsch, 1941), The Story of G.I. Joe (William Wellman, 1945) et Le Journal d'une femme de chambre ( Jean Renoir, 1946, où il est également scénariste et producteur). En 1949, il réalise son premier premier film, L' Homme de la tour Eiffel, adapté d'un roman de Georges Simenon. Appelé comme témoin pendant la chasse aux sorcières du début des années 50, il disparaît alors du devant de la scène.

Sa carrière d'acteur renaît dans les années 60 grâce à la télévision et à son rôle du Pingouin, qu'il reprend en 1966 lorsque Batman est adapté au cinéma. C'est aussi l'époque où il tourne beaucoup sous la direction d'Otto Preminger, comme par exemple dans Tempête à Washington (1962) ou Le Cardinal (1963).

A cause de son physique, assez éloigné des canons de beauté hollywoodiens, Burgess Meredith dut se contenter, dans la majorité de ses films, de seconds rôles de luxe. Son talent fut reconnu sur le tard avec deux nominations aux Oscars pour Le Jour du fléau (John Schlesinger, 1975) et surtout Rocky (Sylvester Stallone, 1976). En interprétant Mickey, l'entraîneur du célèbre boxeur, Burgess Meredith connaissait à 67 ans son rôle le plus populaire.