Destinée à devenir une danseuse classique de talent, Marthe Keller voit son rêve brisé à l'adolescence après une mauvaise chute. La jeune Suisse décide alors de devenir comédienne, fréquentant au milieu des années 60 les cours de l'Ecole Stanislavsky de Munich. En ce tout début de carrière, elle partage son temps entre l'Allemagne et la France, entre la scène (Un jour dans la mort de Joe Egg), le grand écran (Mes funérailles à Berlin puis Le Diable par la queue et Les Caprices de Marie, tous deux signés Philippe de Broca, son compagnon de l'époque) et la télévision (La Demoiselle d'Avignon) qui la révèle au grand public en 1972.

Marthe Keller décide de s'installer aux Etats-Unis au milieu des années 70 pour entamer une carrière hollywoodienne. Celle-ci démarre sur les chapeaux de roue, avec le thriller Marathon Man (1976), qui la voit côtoyer Dustin Hoffman, puis avec Bobby Deerfield (1977), où elle donne la réplique à Al Pacino, et le Black sunday (id.) de John Frankenheimer. Marthe Keller, qui vit une médiatique histoire d'amour avec Al Pacino, est alors en passe de devenir une véritable star aux Etats-Unis. Mais cette carrière américaine va brutalement s'arrêter, en raison de relations difficiles avec Billy Wilder sur le tournage de Fedora (1978).

A partir des années 80, Marthe Keller est moins sur le devant de la scène mais reste toujours une comédienne très côtée. Elle se distingue notamment dans La Formule, aux côtés de Marlon Brando, puis dans le drame Femmes de personne (1984) ou encore Rouge Baiser (1985). Elle s'illustre ensuite essentiellement sur scène et sur petit écran avant de revenir au cinéma en France, à la fin des années 90, avec le K d'Alexandre Arcady, L'Ecole de la chair de Benoît Jacquot et Le Derrière de Valérie Lemercier. En 2007, la comédienne, qui s'est notamment spécialisée dans la mise en scène d'opéras, est à l'affiche du drame UV, aux côtés de Jacques Dutronc.

En 2008, elle intègre le casting de La Prophétie d'Avignon, une saga de l'été où la résolution d'une série de meurtres réside dans le passé mystérieux de la famille Esperanza. La même année, elle tourne Bouquet final aux côtés de Didier Bourdon avant d'incarner le docteur Rousseau dans Au-delà (2010) de Clint Eastwood. L'année suivante, elle retrouve Louis-Do de Lencquesaing, qu'elle avait rencontré en 2007 sur le plateau du téléfilm Dans l'ombre du maître. Cette fois-ci, il n'est plus son partenaire à l’écran mais le réalisateur du film Au galop dans lequel elle interprète l'un des premiers rôles féminins, celui de la grand-mère excentrique Mina.