Diplômé d'histoire et de littérature espagnole à l'Université de Stanford, Alexander Payne, de son vrai nom Alexander Papadopoulos (petit-fils d'immigrants grecs), est également titulaire d'une maîtrise de cinéma (UCLA). Son court métrage de fin d'études, The Passion of Martin, est présenté en 1991 au Festival du Film Indépendant de Sundance. Alexander Payne réalise son premier long métrage en 1996, Citizen Ruth, dont il est également coscénariste. Tournée à Omaha, sa ville natale, cette comédie satirique vaut à son actrice principale, Laura Dern, le prix d'interprétation au Festival de Montréal. Le réalisateur poursuit ensuite dans le même registre avec L' Arriviste (1999), une satire sur la réussite à l'américaine avec Matthew Broderick et Reese Witherspoon.

En 2001, Alexander Payne signe le scénario de Jurassic Park III de Joe Johnston, avant de se consacrer à l'écriture et à la réalisation de Monsieur Schmidt. Ce drame met en scène un ancien courtier en assurances qui perd tous ses repères, rôle qui permet à Jack Nicholson de remporter le Golden Globe du Meilleur acteur (catégorie drame), et à Alexander Payne de glaner, en compagnie de Jim Taylor, celui du Meilleur scénario. Une récompense que les deux acolytes obtiennent de nouveau en 2005 (en plus de celle qui consacre la Meilleure comédie) pour Sideways, quatrième opus du réalisateur, qui retrace l'itinéraire mouvementé de deux amis sur la route des vins en Californie.

Entre 2005 et 2011, le versatile Payne se consacre surtout à sa carrière de producteur (King of California, Bienvenue à Cedar Rapids), producteur exécutif (Gray Matters, La Famille Savage) et scénariste (Quand Chuck rencontre Larry, Saidoweizu). A cette époque, il réalise un épisode sur le 14e arrondissement parisien dans le film à sketches Paris, je t'aime (2006), et dirige le pilote de la série télévisée Hung, dont il devient le producteur entre 2009 et 2011. Il reprend les longs-métrages en 2011 avec The Descendants, comédie douce-amère sur un père, interprété par George Clooney, qui essaie de reconstruire sa famille après l'accident de son épouse. Le film est nommé pour cinq récompenses aux Oscars et obtient celle de la Meilleure adaptation. C'est The Artist qui lui coupe l'herbe sous le pied pour le prix du Meilleur film.

Alexander Payne sort en 2013 l'émouvant road-movie Nebraska, d'un scénario qu'il possédait depuis 9 ans et est de nouveau nominé pour six Oscars, ainsi qu'aux Golden Globes, aux Satellite Awards et aux British Academy Film Awards (entres autres). Quatre ans plus tard, il signe la comédie de SF Downsizing, dans laquelle Matt Damon accepte de se livrer à une expérience scientifique réduisant sa taille à 12 centimètres. Le film ne rencontre malheureusement pas son public avec 55 millions de dollars de recettes pour un budget de 68. En 2023, le natif de Omaha revient avec la comédie dramatique Winter Break, pour laquelle il retrouve Paul Giamatti. Ce dernier y incarne un professeur d’histoire bourru contraint de surveiller, pendant les vacances de Noël, un élève aussi doué qu'insubordonné.