Après des débuts sur les planches (notamment à Broadway dans les années 60 et 70), Jill Clayburgh trouve son premier rôle à l'écran dans The Wedding Party (1969), comédie signée par le jeune Brian De Palma, avec aussi un débutant nommé Robert De Niro. Elle partage à cette période la vie d'Al Pacino avant de devenir la compagne du scénariste David Rabe (La Firme).

Cette blonde discrète incarne des femmes modernes et volontaires, comme l'héroïne de La Femme libre de Paul Mazursky, qui lui vaut un Prix d'interprétation à Cannes en 1978 (ex aequo avec Huppert-Nozière) et une de ses deux nominations à l'Oscar -l'autre arrivera dès 1980 grâce encore à une comédie de moeurs, Merci d'avoir été ma femme d'Alan J. Pakula. Dans un registre plus trouble, elle campe une mère incestueuse dans La Luna de Bernardo Bertolucci en 1979.

Dans les années 80, Jill Clayburgh tourne avec le Russe Konchalovsky (mais dans Le Bayou américain) ainsi que Costa-Gavras (Hanna K., sur le conflit au Proche-Orient) ou même Alexandre Arcady (Le Grand pardon II en 1992). A l'affiche du seul film réalisé par l'acteur Ben Gazzara en 1989, celle qui incarna Carole Lombard en 1976 sera moins présente au cinéma à partir des années 90.

Comme d'autres comédiennes de sa génération, elle trouve un second souffle sur le petit écran : mère d'Ally McBeal, elle campe une matriarche chic façon Jackie Kennedy dans Dirty Sexy Money, et décroche un Emmy pour ses apparitions dans Nip/Tuck. C'est d'ailleurs le créateur de la série, Ryan Murphy, qui lui offre un de ses derniers rôles au cinéma (Courir avec des ciseaux). Elle fait ses ultimes apparitions sur grand écran dans Love, et autres drogues et plus tard dans Bridesmaids, une production Judd Apatow.

Julien Dokhan