En 1995, Jonathan Lipnicki a cinq ans lorsqu'il tourne son premier film, Jerry Maguire, aux côtés de Tom Cruise et sous la direction de Cameron Crowe. La National Broadcast Film Critics Association lui décerne en 1996 le prix de la Meilleure interprétation par un enfant pour sa prestation de Ray Boyd, l'adorable fils de Renée Zellweger.

En 1998, il prête sa voix au bébé tigre de Dr. Dolittle de Betty Thomas. Spécialiste des comédies familiales, il se lie d'amitié avec une famille de vampires dans Le Petit vampire de Uli Edel et incarne à deux reprises George Little, le frère adoptif de la petite souris, dans Stuart Little (1999) et Stuart Little 2 (2002) dirigés par Rob Minkoff.