Après avoir étudié à l’Université de Syracuse, Kate Siegel se lance dans le cinéma en 2007 en apparaissant simultanément dans trois films : le film d’horreur The Curse of the Black Dahlia dont elle est l’héroïne, le thriller Hacia la oscuridad porté par America Ferrera et présenté au Tribeca Film Festival, et le drame Steam aux côtés de Ruby Dee et Chelsea Handler. La jeune femme enchaîne ensuite les courts-métrages et apparitions télévisées ponctuelles. On peut ainsi l’apercevoir dans les séries Ghost Whisperer, Numb3rs, The Unknown, Castle ou encore Mob City. En parallèle, elle renoue avec le cinéma pour des seconds rôles dans le thriller Wedding Day (2012) et la comédie Man Camp (2013).

C’est en 2013 que Kate Siegel débute sa collaboration avec le réalisateur Mike Flanagan - qui deviendra plus tard son époux - avec le film d’horreur The Mirror dans lequel elle donne la réplique à Karen Gillan, Brenton Thwaites et Katee Sackhoff. Le film est notamment présenté en avant première mondiale au Festival international du film de Toronto. Le duo se retrouve pour deux autres collaborations en 2016. La première pour le thriller horrifique Pas un bruit, diffusé sur Netflix et dont Kate Siegel est l’héroïne et la co-scénariste. La seconde pour Ouija : les origines, un autre film d’épouvante dans lequel l’actrice joue aux côtés d’Elizabeth Reaser, Henry Thomas et Lulu Wilson. En 2017, la comédienne rencontre Carla Gugino sur le tournage de l’adaptation cinématographique du roman de Stephen King, Jessie, également réalisée par Mike Flanagan. Le film est diffusé en septembre sur Netflix.

L’année 2018 marque un tournant dans la carrière de Kate Siegel. Elle retrouve en effet plusieurs de ses anciens partenaires - parmi lesquels Carla Gugino, Henry Thomas, Elizabeth Reaser et Lulu Wilson - pour un rôle clé dans la série d’horreur surnaturelle créée par Mike Flanagan et diffusée sur Netflix, The Haunting of Hill House. Inspiré du roman éponyme de Shirley Jackson, le programme est un succès critique et publique qui raconte les péripéties d’une fratrie de cinq frères et sœurs dont l’enfance, marquée par des expériences paranormales, continuent de les hanter jusque dans leurs vies d’adultes. Kate Siegel y incarne Theodora “Theo” Crain, mouton noir de la famille possédant un mystérieux don de voyance.