D'origine grecque, Melina Kanakaredes grandit dans l'Ohio et se passionne très jeune pour le chant et la danse, qu'elle pratique dès l'âge de 8 ans dans le théâtre local avec ses soeurs. Après avoir étudié la musique, la danse et le théâtre, elle apparaît dans des publicités, des films industriels, et sur scène à Pittsburg (Kansas).

C'est sur le petit écran qu'elle débute sa carrière en 1991 avec le soap "Haine & Passions" sur lequel elle reste 4 ans. Après un rôle récurrent dans New York Police Blues (1995) et des apparitions dans The Practice et Oz, Melina obtient le rôle principal de la série à succès Providence (1999). En 2004, elle enquête aux côtés de Gary Sinise dans Les Experts : Manhattan, second spin-off de la franchise créée par Anthony E. Zuiker.

Au cinéma, sans connaître de rôle majeur, elle côtoie de grands noms, tels que Matt Damon et Edward Norton dans Les Joueurs (1998) et Robert De Niro dans 15 Minutes (2001). Très occupée côté petit écran, Melina Kanakaredes joue en 2010 la déesse Athena dans Percy Jackson : le voleur de foudre et en 2013 le public la retrouve dans le film d'action Infiltré aux côtés du massif Dwayne Johnson.