Frère du chanteur de jazz Molly Johnson, Clark Johnson fait ses premiers pas sur scène à l'âge de neuf ans. Après des études de cinéma à Montréal et de théâtre dans le Michigan, il joue en tournée plusieurs spectacles créés à Broadway. En 1982, il apparaît pour la première fois à l'écran, aux côtés d'Irene Cara, dans un thriller canadien s'intitulant Killing'em softly.

Dès lors, Clark Johnson multiplie les petits rôles que ce soit au cinéma (Nuit de folie (1987), Colors (1988), Drop zone (1994)) ou dans des séries télévisées (Second city, Hot shots, Dans la chaleur de la nuit, La Loi de Los Angeles). Il interprète le détective Meldrick Lewis dans le feuilleton Homicide et est nommé en 1993 au Prix de la Télévision canadienne pour son rôle récurrent de Clarke Roberts dans la série E.N.G..

Clark Johnson s'essaie également à la mise en scène, d'abord pour le petit écran : dès 1993, il réalise la deuxième saison d'Homicide puis plusieurs épisodes de New York police blues et New York 911. Dix ans plus tard, il exporte son savoir-faire au cinéma en dirigeant S.W.A.T. unité d'élite, un polar musclé adapté de la célèbre série, avec comme membres de cette brigade de choc Samuel L. Jackson, LL Cool J, Colin Farrell ou encore Michelle Rodriguez. Persévérant dans le thriller d'action, Clark Johnson remplace en 2005 Barry Levinson à la réalisation de The Sentinel, un long métrage dans lequel Michael Douglas incarne un agent de la CIA en bien mauvaise posture.