Après des études de cinéma à New York où il réalise plusieurs courts métrages, Charlie Kaufman part à Los Angeles dans les années 90 pour écrire des sitcoms et séries télévisées humoristiques. C'est pendant cette période qu'il peaufine le script de Dans la peau de John Malkovich. Celui-ci, après de nombreux refus dus à un concept trop... original, atterrit finalement dans les mains de Spike Jonze, alors réalisateur de clips musicaux. Aussi maîtrisé qu'ingénieux, le film remporte un vif succès, tant bien critique que public et révèle ses deux créateurs au monde entier. Charlie Kaufman reçoit alors sa première nomination aux Oscar et enchaîne dès l'année suivante avec un autre scénario, Human Nature, porté à l'écran par un autre réalisateur venu du clip : le Français Michel Gondry.

Poursuivant dans la veine de Dans la peau de John Malkovich, il écrit alors Adaptation, où il raconte les difficultés d'un certain Charlie Kaufman, interprété alors par Nicolas Cage, pour écrire un film. Brouillant allégrement réalité et fiction, Adaptation assoit son statut de scénariste original... S'il écrit ensuite un film plus classique Confessions d'un homme dangereux pour George Clooney, il poursuit ses récits farfelus en travaillant une nouvelle fois aux côtés de Michel Gondry pour Eternal Sunshine of the Spotless Mind où il explore les méandres de la mémoire.

Scénarios à tiroirs, histoires aussi fantasques que complexes, le style de Charlie Kaufman est alors considéré comme l'un des plus singulier du cinéma américain. Alors qu'il semble lié à la mise en scène d'un Jonze ou d'un Gondry, il se lance dans la réalisation de son premier film Synecdoche, New York. Il y plonge Philip Seymour Hoffman dans une intrigue aussi alambiquée qu'à son habitude en l'imaginant metteur en scène d'une pièce qui va devenir elle-même la scène de sa propre vie. Largement attendu par ses fans, le film est projeté en Compétition à Cannes en mai 2008.