Henry Thomas fait ses débuts au cinéma en 1981, à l'âge de 10 ans, dans le drame Raggedy man aux côtés de Sissy Spacek et Sam Shepard. L'année suivante, c'est la révélation et le succès mondial avec E.T. l'extraterrestre de Steven Spielberg, dans lequel il incarne l'ami humain du gentil alien. Un film entré dans l'histoire du cinéma et du box-office (respectivement 400 et 700 millions de dollars aux Etats-Unis et dans le monde).

En 1984, il donne la réplique à Gene Hackman dans le drame Besoin d'amour de Jerry Schatzberg, avant de tourner des films d'aventures pour jeune public (Cloak & dagger (1984) ou The Quest (1986)). Toutefois, il s'oriente déjà vers des films à tendance plus indépendante, et incarne notamment Danceny dans Valmont de Milos Forman.

Parallèlement, il entame au début des années quatre-vingt-dix une carrière sur le petit écran, et joue dans quelques téléfilms dont Psychose 4 dans lequel il interprète Norman Bates jeune. Au cinéma, il alterne productions modestes (Fire in the sky (1993), Curse of the starving class (1994), Fever (1999)) et longs métrages plus conséquents (Legendes d'automne (1994) ou Suicide Kings en 1997).

En 2000, Henry Thomas revient sur le devant de la scène internationale avec De si jolis chevaux de Billy Bob Thornton où il côtoie Matt Damon et Penélope Cruz, et multiplie les films indépendants (The Quickie ou Briar patch). En 2002, il rejoint deux castings de haut vol : la comédie romantique I'm with Lucy avec Monica Potter, David Boreanaz, Anthony LaPaglia, Julie Christie, Harold Ramis et John Hannah, et le Gangs of New York de Martin Scorsese avec Leonardo DiCaprio, Daniel Day-Lewis, Cameron Diaz et Liam Neeson.

Une année qui marque également ses retrouvailles avec E.T., pour la ressortie du film dans une nouvelle version remasterisée et comportant des scènes inédites.