Fils d'un professeur d'éducation physique, Denny Miller se fait repérer alors qu'il est basketteur à l'UCLA avec son frère Kent. C'est un découvreur de talents de la M.G.M. qui le repère et il décroche un rôle minuscule en 1958 dans Comme un torrent de Vincente Minnelli. L'année suivante, il reprend le rôle jadis tenu par Johnny Weissmuller en interprétant Tarzan, l'homme singe pour le réalisateur Joseph M. Newman. Le film, mêlant des images des précédents films de Weissmuller, était à petit budget, et ne marquera pas le public. Ce devait être une trilogie, les deux suites ne verront jamais le jour.

La série Mona McCluskey (1965-1966) lui donnera le statut de régulier dans le rôle du mari d'une l'actrice jouée par Juliet Prowse.et l'acteur parvient à devenir régulier dans La Grande caravane, où il devient pour trois saisons l'éclaireur Duke Shannon. Sa carrière cinématographique ne décollera jamais, et il jouera en guest star dans nombre de séries des années 60 et 70, dont L'Homme à la carabine, Le Fugitif, Hawaï Police d'état, Mission : impossible, L'homme qui valait 3 milliards ou L'incroyable Hulk.

Sa dernière apparition se fera par le western, juste retour des choses et Hell to Pay (2005) de Chris McIntyre.