Gary Winick réalise très tôt son premier long métrage, un polar horrifique intitulé Heure limite (1989), sorti directement en France en vidéo. Passionné par le support de la vidéo numérique, il poursuit sa carrière en utilisant au maximum les nouvelles perspectives de réalisation s'offrant à lui grâce à ce procédé. C'est ainsi que deux ans plus tard, il dirige Bridget Fonda dans Out of the rain, un drame psychologique.

Les années 90 permettront à Gary Winick de s'imposer comme l'une des figures prometteuses de la nouvelle vague indépendante américaine. En 1996, il remporte un important succès critique grâce au drame Sweet nothing, film noir plongeant Mira Sorvino dans l'enfer de la drogue. Sa passion pour le numérique l'amène à créer en 1999 la société InDigEnt (Independent Digital Entertainment), un collectif de cinéastes intéressés par l'image numérique, qu'il dirige.

En 2002 il reçoit le Prix de la mise en scène grâce à la comédie romantique Séduction en mode mineur au festival de Sundance, tout en continuant à donner en parallèle des cours à la Tisch School of Arts de l'université de New York, et à diriger sa compagnie InDigEnt. En 2004, il réalise la comédie légère 30 ans sinon rien où Jennifer Garner incarne une ado qui se réveille un beau jour dans le corps d'une femme de trente ans et produit Terre d'abondance de Wim Wenders. L'année suivante il est également producteur du deuxième long-métrage de Steve Buscemi, Lonesome Jim, qu'il retrouve en 2007 dans son film Le Petit monde de Charlotte, un film pour enfants sur des animaux de la ferme capables de parler et dans lequel le comédien double un rat.

En 2009, toujours dans le style de la comédie légère, il met en scène Kate Hudson et Anne Hathaway dans Meilleures ennemies, l'histoire de deux amies qui se disputent le droit de se marier avant l'autre. Il enchaine avec une romance un peu plus sérieuse, Letters to Juliet, ou l'histoire d'un couple qui part à la recherche de l'ancien amant d'une vieille femme en Italie.