Né à Baltimore, James Ransone commence par apparaître furtivement dans l'étrange film indépendant The American Astronaut puis les séries Ed et New York 911. En 2003, il est choisi par Larry Clark pour jouer l'un des personnages principaux de Ken Park, film aux scènes de sexe très explicites. Il y campe le personnage de Tate, un adolescent ultra-violent qui assassine gratuitement ses grands parents à le fin du long métrage.

Fort de cette prestation marquante, le comédien joue ensuite un personnage clé dans la saison 2 de Sur écoute (celle où se déroulant en grande partie sur port de Baltimore) : Ziggy, un jeune perturbé mentalement qui, là encore, commet l'irréparable à la fin de la saison, en tuant un gangster et en blessant un autre homme. 

James Ransone poursuit sa carrière en alternant les seconds rôles dans des films (The Good Humor, Inside Man - L'homme de l'intérieur, Prom Night - le bal de l'horreur, Les Trois prochains jours, Sinister) et des séries (Génération Kill, How to Make It in America, Treme, Low Winter Sun). Privilégiant davantage les thrillers et films d'horreur, il est aussi au casting de Oldboy, Broken City, Anarchy, Sinister 2 et le film Netflix Family Blood.

En 2019, James Ransone est à l'affiche du film de science-fiction Captive State ainsi qu'à celle de Ça Chapitre 2. Dans cette suite de Ça, nouvelle adaptation cinéma du roman culte de Stephen King, l'acteur incarne le personnage de Eddie dans sa version adulte. Il côtoie ainsi James McAvoy, Jessica Chastain, Bill Hader, Isaiah Mustafa, Jay Ryan et Andy Bean.