Alors qu'elle étudie le droit, Molly Sims tente sa chance en tant que mannequin. Très vite, elle fait les couvertures des magazines de mode les plus prestigieux et apparaît dans les publicités de grandes marques. En 2000, elle accepte de présenter l'émission "House of Style" pour MTV, ce qui la motive à explorer le métier d'actrice. Elle débute en 2002 dans la série Le Monde merveilleux d'Andy Richter et se plonge l'année suivante dans un épisode de La 13ème dimension. Peu après, elle devient manager de restaurant dans Las Vegas (2003) où elle joue la fille de James Caan.

Elle répond à l'appel du grand écran en 2004 en participant à Starsky et Hutch, adaptation de la célèbre série des années 70, aux côtés de Ben Stiller et Owen Wilson.