Cet acteur à la carrure imposante a marqué les esprits grâce à la série américaine The Shield : il y explose littéralement en policier ripou et violent, usant de méthodes expéditives pour protéger les rues mais aussi pour s'enrichir illégalement. Avant ce coup d'éclat, Michael Chiklis a tenu de petits rôles dans d'autres séries comme Un flic dans la mafia, et quelques obscurs films Z. Ce début de carrière décevant et financièrement difficile est occasionnellement ponctué de participations plus intéressantes : un rôle secondaire dans le Nixon d'Oliver Stone, le doublage d'un des personnages du Voyage de Chihiro de Hayao Miyazaki et le rôle principal d'un biopic intitulé Wired sur l'acteur disparu John Belushi (inédit en France).

Mais c'est véritablement grâce au rôle percutant de l'inspecteur Vic Mackey, pour lequel il remporte le Golden Globe du Meilleur acteur, que pleuvent désormais des propositions plus ambitieuses. En 2005, il est engagé pour incarner "la Chose" dans l'adaptation à gros budget de la mythique bande-dessinée Les Quatre Fantastiques et sa suite deux ans plus tard. En 2007, il rejoint le tournage de Rise, un thriller horrifique et deuxième film du scénariste Sebastian Gutierrez (Gothika) où l'acteur tient la vedette aux côtés de Lucy Liu, puis il tient le rôle du Scrétaire de la défense des États-Unis dans le film L' Œil du mal (2008) avec Shia LaBeouf et Michelle Monaghan.

Après de bons et loyaux services, l'acteur assiste à l'arrêt de la série The Shield, arrivé à sa la fin de sa septième saison en novembre 2008. Michael Chiklis poursuit donc sa carrière au cinéma dans la comédie High School de John Stalberg aux côtés d'Adrien Brody et prête sa voix au personnage de Calabar dans The Legend of Secret Pass. 2010 marque son retour à la télévision dans la série No Ordinary Family où il tient le rôle du père d'une famille américaine pour le moins fantastique.