Attirée par la comédie depuis son plus jeune âge, Vanessa Marcil monte sur scène dans un théâtre local à 8 ans. Elle apparaît dans les pièces "Fools" de Neil Simon, "Cat on a Hot Tin Roof" et "Southern Rapture", puis débute à la télévision en 1992 avec un rôle régulier dans le soap Hôpital central. Après 6 années dans le feuilleton quotidien, elle rejoint Luke Perry et Tori Spelling dans la série à succès Beverly Hills (1998) le temps de 2 saisons. Elle joue ensuite la guest star dans Spin City (2001) et New York Police Blues, avant de s'établir en 2003 en hôtesse du casino de Las Vegas.

Pour ses débuts sur grand écran en 1996, elle devient la petite amie de Nicolas Cage dans Rock de Michael Bay. Trois ans plus tard, elle participe aux films indépendants Nice Guys Sleep Alone et This Space Between Us aux côtés de Poppy Montgomery. En 2002, elle tente de sauver le monde dans le film d'action Storm Watch.