Fils d'un député de l'Ohio au Congrès américain, Clancy Brown se découvre une vocation de comédien en étudiant à l'Actor's Theatre de Louisville, dans le Kentucky. Sa première apparition à l'écran, il la doit à Rick Rosenthal qui le dirige aux côtés de Sean Penn dans le violent film de prison pour mineurs Bad boys en 1983 (il y incarne un prisonnier craint et prenant un malin plaisir à martyriser ses co-détenus). Il apparaît la même année dans un épisode de la série Shérif, fais-moi peur !. Adversaire de Christophe Lambert dans Highlander (1986), il se cantonne, grâce à son physique massif et à ses airs autoritaires, à des rôles de "méchant", interprétant un dangereux psychopathe dans le thriller d'action Randonnée pour un tueur (1988) ou un terrifiant officier patriote dans le futuriste Starship troopers (1997).

C'est en 1994, grâce à Frank Darabont, qu'il marque l'esprit du public en incarnant un gardien de prison, véritable tortionnaire, dans Les Evadés. Souvent attaché au milieu carcéral, il prête ses traits à un policier d'Etat dans La Dernière marche (1995) et à un maton sympathique dans Hurricane Carter (2000). Clancy Brown prête par ailleurs sa voix à de nombreux personnages de dessins animés comme Lex Luthor dans la série Superman et M. Krabs dans Bob l'éponge - le film (2004). Acteur très prolifique, il fait souvent des apparitions dans des téléfilms et des séries à succès tels que Urgences ou encore Lost, les disparus. En 2009, il est à l'affiche de The Informant ! de Steven Soderbergh aux côtés de Matt Damon avant d'endosser à nouveau un second rôle dans le remake de Freddy - Les Griffes de la nuit (2010).

Très actif, Clancy Brown tend à privilégier le petit écran comme en témoigne son rôle de Hart Sterling dans la série judiciaire The Deep End et ses nombreuses prestations vocales dans les séries animées G.I. Joe: Renegades, Thundercats, Avengers: L'équipe des super héros, Star Wars: Clone Wars, Transformers Prime, Doom Patrol, Hulk and the Agents of S.M.A.S.H., Teenage Mutant Ninja Turtles, Bob l'éponge, Trollhunters ou encore Raiponce, la série. Cette forte activité dans le domaine du doublage ne l'empêche toutefois pas d'apparaître au cinéma. Ainsi, l'acteur incarne le shérif dans Homefront, Gracchus dans le film des frères Coen Ave, César !, Blackhand dans Warcraft : Le Commencement, Surtur dans Thor: Ragnarok et le père d'un Jake Gyllenhaal amputé d'une jambe suite à un attentat dans Stronger.