Adolescent, Michael Ironside partage sa vie entre les cours à l'Ontario College of Art et un job d'employé au service d'entretien d'une usine. S'orientant vers le métier de comédien, il est révélé au monde entier par David Cronenberg qui l'imagine en mégalomaniaque dans le terrifiant Scanners en 1981. Mais c'est en luttant contre les hommes-lézards de la série V à partir de 1984 que son visage dur et son regard autoritaire deviennent familiers au grand public. Au cinéma, Michael Ironside se retrouve souvent cantonné dans des rôles de militaires (Top gun, Highlander - le retour) et de durs à cuire (Extrême préjudice).

Paul Verhoeven lui offre ses meilleurs rôles : celui du redoutable Richter, ennemi d'Arnold Schwarzenegger, dans Total recall (1990) et du tenace lieutenant Jean Rasczak aux prises avec les arachnides de Starship troopers (1997). Il s'illustre également dans des films plus familiaux comme Sauvez Willy (1993) et Miss Karaté Kid (id.). Egaré dans des séries B destinées à sortir directement en vidéo, il retrouve le chemin des salles obscures en prêtant sa voix au personnage animé de Tyler dans Heavy métal - F.A.K.K. 2 (1999) et en tenant le rôle d'un père de famille dans Crime + punishment (2000), une adaptation libre et modernisée du roman Crime et châtiment de Dostoievski. Mais c'est dans le registre du thriller (L'Ascenseur (niveau 2), The Machinist) que ses prestations restent les plus marquantes.