Valerio Mastandrea est un des plus grands acteurs italiens actuels. Il fait ses débuts à 19 ans dans une émission de télévision populaire présentée par Maurizio Costanzo. Le comédien se lance ensuite sur les planches avec succès.

C'est par hasard que Valerio fait son entrée dans le monde du cinéma. Nous sommes au milieu des années 90 et le comédien obtient des petits rôles dans Les Voleurs de cinéma ou Palerme-Milan, aller simple. En 1996, l'artiste fait parler de lui en incarnant Enzo dans le film indépendant Cresceranno I Carciofi A Mimongo. Ce rôle lui permet de sortir de l'ombre ; il s'affirme ainsi l'année suivante dans Devenir adulte, qui lui vaut le Prix d'interprétation masculine au Festival de Locarno.

En 2002, l'italien est dirigé par Florent Siri dans le thriller musclé Nid de guêpes avant de se retrouver devant la caméra d'Ettore Scola dans Gente di Roma. Nanni Moretti l'engage ensuite pour sa grinçante comédie politique Le Caïman, une satire anti-Berlusconi très remarquée. En 2010, Valerio triomphe en remportant son premier David Di Donatello (les César italiens) pour sa performance dans la comédie dramatique de Paolo Virzi, La Prima cosa bella.

Le comédien, désormais une figure reconnue en Italie, obtient 3 autres Donatello. Il le remporte même par 2 fois en 2013 : meilleur acteur pour Les Equilibristes et meilleur second rôle pour Viva la libertà. Il gagne cette même statuette en 2017 pour son incarnation poignante d'un père en conflit avec sa fille délinquante dans Fiore.

Deux ans plus tard, Valerio donne la réplique à Riccardo Scamarcio sous la direction de Valeria Golino dans Euforia. Il y joue Ettore, une sorte de clown triste, introverti. À noter que le comédien a tourné sous la houlette d'Abel Ferrara dans le biopic Pasolini, revenant sur la fin de vie du célèbre réalisateur. Valerio campait le romancier Nico Naldini.