François Damiens est passionné depuis qu'il est enfant par tout ce qui a trait à l'humour et au divertissement. Il n'est pas étonnant qu'il accepte, après avoir terminé ses études de commerce, de mettre en scène des caméras cachées pour une émission d'une chaîne de la télévision belge. C'est ainsi qu'il crée François l'Embrouille, personnage vulgaire, râleur, odieux et antipathique. Le succès est tel que, très vite, Damiens ne peut plus passer incognito en Belgique. Il exporte donc ses canulars en France, où il piège des célébrités comme Bruno Solo, Franck Dubosc, ou encore Jamel Debbouze. Au final, François Damiens réalise plus de 400 caméras cachées entre 1999 et 2005.

C'est d'ailleurs grâce à un de ces canulars qu'il arrive à décrocher son premier rôle au cinéma. En effet, après avoir été piégé, le duo comique Eric et Ramzy présente François Damiens à leur ami Michel Hazanavicius qui est immédiatement séduit par le comique. Il lui offre donc le rôle du commerçant belge dans la comédie d'espionnage OSS 117, Le Caire nid d'espions en 2006. La même année, il tient l'un des rôles principaux du film belge Dikkenek d'Olivier Van Hoofstadt, une comédie complètement déjantée. Il enchaîne par la suite les seconds rôles dans d'autres comédies comme La Personne aux deux personnes (2007), Taxi 4 (2007) ou encore JCVD (2008).

En 2009, il se prête à la comédie dramatique avec La Famille Wolberg d'Axelle Ropert (un registre qu'il avait déjà expérimenté une première fois en 2006 avec Les Hauts murs de Christian Faure). C'est avec L'Arnacoeur (2010) qu'il obtient son plus gros succès : il y tient le rôle de Marc, un lourdaud gaffeur, associé de Romain Duris. L'année suivante, Dany Boon le choisit pour incarner Jacques Janus, un restaurateur simplet, marié à une Française (Karin Viard) dans Rien à déclarer, où il côtoie de nombreux compatriotes (dont Benoît Poelvoorde, Bouli Lanners).

Le comédien s'essaie ensuite dans des registres différents, comme l'animation (il prête sa voix au personnage du reporter dans Le Chat du rabbin, d'Antoine Delesvaux et Joann Sfar) et le cinéma burlesque et sans dialogues dans Ni à vendre, ni à louer de Pascal Rabaté. Encore en 2011, il partage l'affiche avec Audrey Tautou de La Délicatesse, comédie romantique improbable entre deux personnes très différentes, adaptée du roman de David Foenkinos.

L'année suivante, le comédien incarne un producteur de films pornos dans la comédie potache Les Kaïra. L'acteur opère ensuite un virage à 180 degrés en 2013 avec un rôle poignant dans Suzanne de Katell Quillévéré. Il y campe le père d'Adèle Haenel et Sara Forestier. Le belge enchaîne ensuite les rôles émouvants de père déchiré, notamment dans La Famille Bélier en 2014 dans lequel il joue un papa sourd et muet en conflit avec sa fille. Le film est un immense succès populaire en salles. On peut également citer Les Cowboys, sorti en 2015, dans lequel François se glisse dans la peau d'Alain, un père de famille dont la fille est partie faire le djihad en au Moyen-Orient.

Il renoue avec la comédie via Des nouvelles de la planète Mars, Ils sont partout et Le Petit Spirou. Il donne également la réplique à Cécile de France dans Ôtez-moi d'un doute, où il incarne Erwan, inébranlable démineur breton, qui perd soudain pied lorsqu’il apprend que son père n’est pas son père. En 2017, François livre son premier long métrage en tant que réalisateur, Mon Ket, où il apparaît méconnaissable. On le voit ensuite en père d'un petit prodige de football dans Fourmi, en ennemi d'un prince dans Le Prince oublié, en cousin sympathique de Vincent Lindon, en mari de Florence Foresti dans Le Bonheur des uns... et en mafieux dans Cette musique ne joue pour personne.

Très actif au début des années 2020, le comédien trouve des rôles de premier plan dans 8 Rue de l'Humanité (2020), Jack Mimoun et les secrets de Val Verde (2022) ou Les Complices (2023). Dans ce dernier, il incarne un tueur à gages découvrant qu’il s’évanouit devant la moindre goutte de sang... Toujours en 2023, il campe un clinicien chargé de récupérer des dons de sperme dans La Graine et un acteur dans la comédie dramatique Sous le vent des Marquises. Très actif, il prend parallèlement part à la série Les Amateurs, aux côtés de Vincent Dedienne, ainsi qu'à Zorro dans la peau du sergent Garcia.