Etudiant à Stanford, il s'intéresse à l'art dramatique lors de sa seconde année d'université. Il part pour Los Angeles en 1978, et participe à de nombreuses séries populaires telles que Magnum. Il accède véritablement à la renommée grâce à son interprétation de Sam Malone dans la série télévisée Cheers, rôle qu'il tiendra douze années de suite et qui lui vaudra neuf nominations aux Emmy Awards.

Le succès de la série lui fait cependant peu à peu abandonner le grand écran, mais il tourne néanmoins dans Creepshow (1982), Trois hommes et un bébé, remake américain de Trois hommes et un couffin, et Cousins, où il reprend le rôle tenu par Victor Lanoux dans la version originale, Cousin, cousine. Il se fait, au cour de sa carrière, une spécialité des rôles ^paternels", jouant le père biologique de la fille métisse de Whoopi Goldberg dans Made in America, père cambrioleur de Macaulay Culkin dans Rend la monnaie, papa, où encore père de son propre père (Jack Lemmon) dans Mon pere.

En 1995, il joue aux côtés de sa femme, Mary Steenburgen, dans la minie-série tournée avec des moyens exceptionnels, Les Voyages de Gulliver, où il tient le rôle principal aux côtés d'une pléiade de vedettes (Peter O'Toole, Géraldine Chaplin, Isabelle Huppert ou encore Kristin Scott Thomas), qui connaît un triomphe dans le monde entier. Parmi ses principaux rôles au cinéma, on retiendra également son interprétation d'un soldat américain dans Il faut sauver le soldat Ryan de Steven Spielberg, ou encore le mari d'une Diane Keaton dans Mad Money.

En 2007, il revient sur le petit écran dans la série Damages aux côtés de Glenn Close, où il incarne un puissant homme d'affaires corrumpu, Arthur Frobisher.