Nora Ephron débute comme écrivain et essayiste, signant entre autres des pièces comiques pour le magazine Esquire, ainsi que le roman à succès La Brûlure, récit même pas déguisé de son mariage bref et orageux avec Carl Bernstein (l'un des deux journalistes-stars des Hommes du president) qu'elle adaptera plus tard pour le cinéma sous la direction de Mike Nichols.

Travaillant quelque temps à la télévision, elle rédige par la suite des scénarios à destination du grand écran. Sa rencontre avec Mike Nichols est alors déterminante, puisque déjà, à cette époque (1983), il collabore avec elle pour Le Mystère Silkwood : dans ce thriller inspiré d'une histoire vraie, Meryl Streep incarne une ouvrière métallurgique mystérieusement disparue alors qu'elle s'apprêtait à révéler sa contamination par du plutonium. Ephron est pour la première fois nomée à l'Oscar. Elle prendra à nouveau pour héroïne une femme forte dans son script pour Cookie, une comédie policière réalisée en 1989 par Susan Seidelman.

Forte de son travail sur Quand Harry rencontre Sally (Rob Reiner, 1989) et d'une nouvelle nomination aux Oscars, elle se spécialise dans la comédie sentimentale et passe du même coup à la réalisation. Elle signe coup sur coup deux comédies dramatiques, Ma vie est une comédie (1992) et Nuits blanches à Seattle (1993), respectivement plus triste que drôle et plus drôle que triste. Dans ce dernier, elle consacre le couple formé par Tom Hanks et Meg Ryan dans le domaine de la comédie romantique, couple qu'elle fera tourner à nouveau dans Vous avez un message (1998).

Parallèlement, elle signe diverses comédies au succès franchement mitigé, de Mixed Nuts (1994, avec Steve Martin) au Bon numéro (2000, avec John Travolta) en passant par Michael (1996, idem), mais effectue un retour attendu en 2005 avec son adaptation de la série télévisée Ma sorcière bien aimée, portée par le couple malicieux Nicole Kidman/Will Ferrell. Quatre ans plus tard, elle retrouve Meryl Streep sur Julie et Julia, qui vaut à la comédienne une nomination à l'Oscar.

Collaborant régulièrement au Huffington Post, Nora Ephron avait aussi publié le recueil d'essais "I remember nothing" en 2010. Elle était mariée depuis 1987 à Nicholas Pileggi, écrivain et scénariste des Affranchis et de Casino, de Martin Scorsese.