Diplômé en théâtre de l'University of Temple en 1986, Tom Sizemore s'installe à New York à la fin des années 80 et débute sur le petit écran en 1988, dans la série China beach. Son premier rôle au cinéma, Tom Sizemore l'obtient aux côtés de Sylvester Stallone dans le drame Lock up de John Flynn. La même année, il incarne furtivement un vétéran de la guerre du Vietnam dans Né un 4 juillet d'Oliver Stone. Un rôle de soldat que sa tête de dur à cuire lui fera retrouver à de nombreuses reprises.

Truand, policier, soldat, un trio de rôles qui colle à l'acteur tout au long de sa carrière. On le voit ainsi du bon côté de la loi dans Blue Steel de Kathryn Bigelow en 1990, embarqué dans l'intrigue militaire de Flight of the intruder de John Milius un an plus tard, puis agent de la Drug Enforcement Administration (DEA) dans Point Break, à nouveau sous la direction de Kathryn Bigelow.

Les seconds rôles musclés se succèdent : Passager 57 en 1992 et True romance en 1993 en témoignent. Réalisé par Tony Scott, ce dernier film est écrit par Quentin Tarantino, qui avait auditionné Tom Sizemore à six reprises pour le rôle de Mr Pink de son Reservoir Dogs, finalement attribué à Steve Buscemi. En 1994, Tom Sizemore retrouve la galaxie Tarantino et Oliver Stone pour Tueurs nés, écrit par le premier et mis en scène par le second. Un an plus tard, il tourne une nouvelle fois sous la direction de Kathryn Bigelow dans Strange Days, non sans avoir effectué un détour par la case Le Diable en robe bleue de Carl Franklin, où il pousse Denzel Washington à enquêter.

Il excelle dans les rôles de truand dans Heat de Michael Mann (1995), de policier dans le film d'horreur Relic de Peter Hyams (1997). En 1998, Tom Sizemore passe à nouveau sous les drapeaux dans Il faut sauver le soldat Ryan, où il cultive son image d'officier rompu aux combats et peu impressionnable. Suivront une courte apparition dans Ennemi d'Etat de Tony Scott, puis deux rôles de médecin dans A tombeau ouvert de Martin Scorsese et Planète rouge d'Anthony Hoffman. Sa carrière continue malgré sa cure de désintoxication commencée en 1998 après que sa mère et De Niro aient une nuit frappés à sa porte pour lui proposer soit la prison, soit la cure.

Fidèle à son image, Tom Sizemore revêt encore à deux reprises l'uniforme de l'armée américaine pour deux films à grand spectacle : Pearl Harbor de Michael Bay en 2001, puis La Chute du faucon noir de Ridley Scott un an plus tard. Il est cependant capable de se diversifier, puisqu'on le retrouve dans le comédie-thriller Big Trouble de Barry Sonnenfeld en 2002 et aux côtés de Morgan Freeman dans le film épouvante Dreamcatcher (Lawrence Kasdan) en 2003. C'est le septième film dans lequel son personnage meurt lors d'une fusillade. Mais ses principaux rôles restent dans la sphère du polar musclé et du thriller, avec entre autres Paparazzi (2004) et Splinter (2006).

En 2005, il échoue à un test de drogue ordonné par le tribunal après avoir été surpris en train de tenter d'utiliser une prothèse de pénis pour fausser les résultats. C'est la seconde fois qu'il est pris pour un tel délit. Il est aussi papa de deux jumeaux, Jayden et Jagger, quelques mois plus tard. Il touche à différents types de films (principalement des productions inconnues en France et/ou destinées au marché du DVD) les années suivantes tout en se restreignant aux rôles de gros durs. En 2007, il entamme une peine de prison de 16 mois pour consommation de drogue.

Il est ensuite la tête d'affiche de "A Broken Life" de Neil Coombs (2007) et de "The Last Lullaby" (2008) de Jeffrey Goodman qui le confirment dans la veine du film dramatique. Si sa filmographie est toujours majoritairement remplie par des thrillers, il joue de plus en plus dans des parodies et comédies, comme "Double Duty" (Stephen Eckelberry, 2009) et "Big Money Rustlas" (Paul Andresen, 2010).

Ses rôles se multiplient à partir des années 2010 mais jamais dans des films mémorables. On le retrouve à l'affiche de pas moins de 10 films en 2011. Apparaissant épisodiquement dans diverses séries telles que Hawaii 5-0, l'année 2013 marque son record de productivité avec près d'une quinzaine d'incarnations, notamment dans Paranormal Movie et Five Thirteen (Kader Ayd).