Diplômé du lycée jésuite de Wah Yan, Wayne Wang part à 18 ans s'établir aux Etats-Unis pour étudier le cinéma au California College of the Arts and Crafts d'Oakland. En 1975, il réalise A man, a woman and a killer, un film de fin d'études. Sa maîtrise en poche, il revient à Hong Kong et obtient un poste à R.J.H. - Radio and Television Hong Kong - berceau de la nouvelle vague des jeunes réalisateurs hong-kongais. Il y réalise plusieurs épisodes de la série dramatique Below the lion rock, sur la vie quotidienne des habitants de Hong Kong.

Wayne Wang retourne quelque temps plus tard aux Etats-Unis et s'installe à San Francisco. Sa vie au sein de la communauté de nouveaux immigrants asiatiques lui inspire son second long métrage, le thriller Chan a disparu (1981).

Son troisième film, Dim sum : a little bit of heart, est présenté en première mondiale dans le cadre de la Quinzaine des Réalisateurs au Festival de Cannes 1984 et est cité au BAFTA Award du meilleur film étranger. En 1987, il dirige Mary Elizabeth Mastrantonio et Virginia Madsen dans un thriller à tendance érotique intitulé Slamdance.

Chinatown est le décor et le sujet de son oeuvre suivante, Eat a bowl of tea, film en costumes se déroulant dans les années quarante, interprété par son épouse Cora Miao et Russell Wong. Le Club de la chance (1993), d'après le best-seller d'Amy Tan, est le premier film de studio de Wayne Wang.

L'année suivante, celui-ci met en scène Smoke, une comédie dramatique écrite par Paul Auster sur les destins entrecroisés d'un écrivain désespéré (William Hurt) et d'un photographe amateur (Harvey Keitel). Ce film remporte l'Ours d'argent au Festival de Berlin et est nommé au César du meilleur film étranger. Forts de ce succès, Wayne Wang et Paul Auster coréalisent en 1996 Brooklyn boogie, une pseudo-suite de Smoke.

Dès lors, de nombreuses stars se bousculent pour tourner sous la direction du cinéaste d'origine hong-kongaise : Jeremy Irons dans la romance Chinese box (1997), Susan Sarandon dans le drame familial Ma mère, moi et ma mère (1999), Molly Parker dans le sulfureux Centre du monde, présenté en compétition officielle au Festival de Cannes 2001, ainsi que Jennifer Lopez et Ralph Fiennes dans une version moderne du conte de Cendrillon intitulée Coup de foudre à Manhattan (2002).