Fils du comédien Jason Miller (le prêtre dans L' Exorciste) et de l'actrice Linda Miller, petit-fils de Jackie Gleason, Jason Patric fait ses débuts au cinéma en 1986 dans Solar babies avant de se faire remarquer l'année suivante dans Generation perdue en vampire adolescent, aux côtés d'une autre future star, Kiefer Sutherland.

Commence alors pour Jason Patric une carrière où il enchaîne les premiers rôles : soldat dans La Bête de guerre (1988), ex-boxeur dans After dark, my sweet (1990), il casse son image de beau brun ténébreux en 1991 avec Rush, dans lequel il interprète un flic tombant dans la drogue aux côtés de Jennifer Jason Leigh .

En 1993, on le retrouve aux côtés de Gene Hackman et Robert Duvall dans Geronimo puis dans Sleepers (1996), où il donne la réplique à Brad Pitt. En 1997, Jason patric s'essaie au cinéma d'action dans Speed 2 : Cap sur le danger mais délaisse vite les blockbusters pour retourner à un cinéma plus indépendant. En 1998, il incarne ainsi un célibataire misogyne dans Entre amis & voisins de Neil LaBute, dont il est également producteur.

Après une pause de quatre ans, Jason Patric revient en force en 2001 avec le puissant Narc. Il y incarne un détective en eaux troubles aux côtés de Ray Liotta. Deux ans plus tard, il figure au casting d'The Alamo, avec Dennis Quaid et Billy Bob Thornton. Acteur particulièrement rare, Jason Patric figure ensuite au générique de Dans la vallée d'Elah (2007) puis du drame Ma vie pour la tienne (2009), dans lequel il côtoie Cameron Diaz.