Matthew McConaughey n'est encore qu'un étudiant en droit à l'université du Texas lorsqu'un ami commun lui présente Richard Linklater, qui décide de lui confier une figuration dans son film Génération Rebelle en 1993. Après le tournage, il reprend consciencieusement ses études avant d'enchaîner quelques petits rôles, qui lui permettent surtout de faire connaître son physique avantageux. Le grand public va vraiment retenir son nom grâce à Le Droit de tuer ? de Joel Schumacher en 1996. Avec ce personnage d'avocat battant, l'acteur se retrouve de plus en plus en tête d'affiche, avec les plus grands de la profession. Il est choisi par Steven Spielberg pour interpréter l'un des rôles principaux d'Amistad, et donne la réplique à Jodie Foster dans Contact de Robert Zemeckis.

Avec son physique de séducteur, Matthew McConaughey incarne souvent le type du héros moderne, qu'il soit historique (U-571 de Jonathan Mostow), héros d'un jour (En direct sur Ed TV de Ron Howard) ou romantique (Un mariage trop parfait avec Jennifer Lopez). En 2002, il joue dans le thriller Emprise, premier long métrage remarqué de Bill Paxton, et enchaîne sur une nouvelle comédie romantique, Comment se faire larguer en 10 leçons, où il donne la réplique à Kate Hudson.

Après avoir joué un futur père, frère d'un "homme de petite taille" (joué par Gary Oldman), qui découvre que son enfant est atteint de nanisme dans Tiptoes (2003), comédie dramatique inédite en France, il change complètement de registre. Dans Sahara (2005) il campe un aventurier des temps modernes, sorte d'Indiana Jones déjanté, à la recherche d'un trésor caché dans le désert africain. Il y partage l'affiche avec son complice, Steve Zahn, et Penélope Cruz avec qui il vit une courte idylle. Ayant pris des kilos de muscles pour les besoins du film, D.J. Caruso lui donne l'occasion de les rentabiliser en lui confiant le rôle d'un athlète blessé qui se lie avec un bookmaker, Al Pacino, dans Two for the Money (2006).

Mais l'appel de l'aventure rattrape une nouvelle fois le comédien, qui retrouve Kate Hudson et l'embarque dans une chasse au trésor au coeur de L'Amour de l'or (2008) d'Andy Tennant, avant de faire partie du premier essai dramatique de McG, intitulé We Are Marshall. L'acteur accepte ensuite de jouer un second rôle dans la comédie loufoque de Ben Stiller Tonnerre sous les Tropiques (id.), puis fait un nouveau détour par la comédie romantique aux côtés de Jennifer Garner, cette fois dans Hanté par ses ex (2009). Après une courte absence, on le retrouve en 2011 dans La Défense Lincoln où il incarne à nouveau un avocat. A partir de ce film, le comédien fait le choix d'orienter sa carrière vers des projets plus complexes.

Ainsi, 2012 est pour Matthew une année exceptionnelle, puisqu'il est à l'affiche de plusieurs films mémorables : Magic Mike où il campe un stripteaseur-businessman, Killer Joe dans lequel son personnage de tueur à gages mystérieux fait froid dans le dos et enfin Paperboy, où il casse son image de beau gosse en jouant un homosexuel torturé. L'année suivante, il porte Mud qui se déroule lui aussi dans la moiteur du sud des Etats-Unis, fait une apparition courte mais hilarante dans Le Loup de Wall Street pour ensuite se tourner vers la télévision où, en compagnie de Woody Harrelson, il se lance à la poursuite d'un tueur en série dans True Detective. La série est un véritable chef-d’œuvre et la performance de l'acteur bluffante.

Fort de ces rôles marquants, Matthew entame 2014 avec un projet ambitieux pour lequel il perd 22 kilos : Dallas Buyers Club où il se glisse dans la peau de Ron Woodroof, une personne diagnostiquée séropositive qui décide de s’engager dans une bataille contre les laboratoires et les autorités fédérales. Cette même année, il joue le personnage principal d'Interstellar de Christopher Nolan.

Après cette période de franches réussites, Matthew McConaughey enchaîne avec trois films qui ne rencontrent pas de succès malgré l'investissement de l'acteur : Nos souvenirs (2016), Free State of Jones (id.) et Gold (2017). Toujours en 2017, il est l'Homme en noir de La Tour sombre, adaptation d'une série de huit romans de Stephen King, qui fait un flop. Il faut attendre 2020 et le nouveau film de gangsters de Guy Ritchie The Gentlemen pour que le comédien renoue avec le succès critique et commercial. Il y incarne un trafiquant de drogue aussi charismatique qu'intelligent, aux côtés d'un casting de haute volée composé. On le voit aussi dans le biopic criminel Undercover : Une histoire vraie, l'envoutant thriller Netflix Serenity et le déjanté The Beach Bum.

Tournant moins, car voulant se lancer en politique, Matthew prête sa voix à différents projets avant de retrouver le chemin des plateaux de cinéma avec le film catastrophe The Lost Bus et le thriller Oklahoma Honey.