Katherine Heigl grandit à New Canaan, Connecticut, et devient enfant mannequin à 9 ans. Elle débute sur grand écran trois ans plus tard dans le drame That Night (1992). Sa carrière lancée, elle enchaîne les productions. Elle joue sous la direction de Steven Soderbergh dans King of the Hill (1993), avant d'incarner la fille de Gérard Depardieu l'année suivante dans My father, ce héros (1994), remake du film français de Gérard Lauzier. En 1995, la jeune comédienne devient la nièce de Steven Seagal dans l'explosif Piège à grande vitesse, avant de jouer la belle et tendre du Prince Vaillant, et d'affronter la redoutable poupée tueuse de La Fiancee de Chucky (1998).

L'actrice connait parallèlement du succès sur petit écran. Elle apparaît en 1998 dans un épisode de New York District avant de devenir un an plus tard Isabel Evans, une jeune extra-terrestre qui vit à Roswell (1999). Trois saisons plus tard, l'actrice de 24 ans traverse La 13ème dimension (2002) avant de rejoindre le Seattle Grace Hospital dans la série à succès d'ABC, Grey's Anatomy (2005). Elle y incarne une jeune interne qui veut prouver qu'elle est bien plus qu'une belle plante, rôle qui accroit sa popularité.

Katherine Heigl n'en oublie pas pour autant le cinéma: après la comédie légère 100 girls (2000), où on peut l'apercevoir en garçon manqué, elle passe une Mortelle St-Valentin (2001) aux côtés de David Boreanaz et Denise Richards, puis participe en 2005 à la comédie The Ringer avec le déjanté Johnny Knoxville. La séduisante actrice enchaîne alors les têtes d'affiches de comédies à succès. En 2007, elle découvre avec étonnement qu'elle est enceinte de Seth Rogen dans En cloque, mode d'emploi, avant de camper une accro des mariages, amoureuse de son patron, lui-même sur le point d'épouser sa soeur dans 27 robes. En 2009 sort en salle L'Abominable vérité, comédie romantique dans laquelle Gerard Butler l'aide à conquérir le coeur d'un autre homme avant de succomber lui-même à son charme. L'année d'après, elle joue à nouveau les amoureuses dans Kiss & Kill, aux côtés du jeune premier, Ashton Kutcher.