Jessie Nelson débute comme comédienne dans la troupe de théâtre d'avant-garde Mabou Mines. Elle se produit au Festival Shakespeare de New York, dans les pièces Green card et Another part of the forest, ainsi qu'à Central Park dans La Tempête aux côtés de Raul Julia. Elle part ensuite pour Los Angeles dans le cadre du programme de développement des nouveaux talents de Columbia Pictures et fait de petites apparitions dans quelques longs métrages comme Tucker (1988) de Francis Ford Coppola et téléfilms comme The Switch (1993).

A la fin des années quatre-vingt, Jessie Nelson passe derrière la caméra et réalise My first time, un documentaire qui lui permet d'accéder au programme Chanticleer. Elle met également en scène To the moon Alice (1990), un téléfilm produit par l'American Film Institute, avant de travailler essentiellement pour le Septième Art.

Dès lors, la comédie dramatique devient son genre de prédilection et la reconstitution d'une famille le thème récurrent des films qu'elle écrit, produit ou / et réalise. Ainsi en 1994, elle remplit ses trois fonctions pour Corrina, Corrina, l'histoire d'une petite fille qui apprend à s'ouvrir de nouveau aux autres, avec Whoopi Goldberg et Ray Liotta. Elle coécrit également Ma meilleure ennemie, une comédie dramatique de Chris Columbus interprétée par Susan Sarandon et Julia Roberts.

En 1999, Jessie Nelson signe le scénario d'Une vie à deux, où il est question d'un couple marié à la dérive. Rob Reiner réalise ce film avec dans les rôles principaux Bruce Willis et Michelle Pfeiffer. En 2001, elle retourne à la mise en scène en dirigeant Michelle Pfeiffer et Sean Penn dans Sam je suis Sam, un drame sur le combat d'un père handicapé mental qui souhaite obtenir la garde de sa fille.