Natasha Lyonne débute très tôt dans le milieu. Lorsqu’elle suit ses parents en Israël, ces derniers lui décrochent à six ans un contrat dans un petit film pour enfants et l’inscrivent dans une agence de mannequins. A son retour aux Etats-Unis, la jeune comédienne poursuit sur cette lancée et apparaît dans divers films et séries (Pee-wee’s Playhouse, la Brulure, Dennis la malice…). A 16 ans, elle parvient à décrocher un rôle important dans le Woody Allen Tout le monde dit I love you. Lyonne décide à cette époque de s’émanciper et d’abandonner ses études, avant même d’avoir terminé le lycée.

Natasha Lyonne a été très active et a enchaîné les rôles au cinéma (pas moins de 30 films en l’espace de 10 ans). En 1999, elle est choisie pour jouer la très libérée Jessica dans la comédie American Pie. Grâce à son humour sarcastique, ce personnage s’attire la sympathie des fans. Lyonne réapparaitra dans deux autres volets de la saga. A la même période, elle fait une apparition dans Scary Movie, Blade : Trinity ou encore Kate et Leopold.

En 2012, elle tourne le pilote d’une série pour la chaîne Fox sur une jeune femme sevrée qui retourne auprès de sa famille. Malheureusement le projet ne sera pas développé. L’année d’après, elle signe pour rejoindre le cast d’une des premières séries de Netflix, Orange Is the New Black, dans laquelle elle campe le rôle de Nicky Nichols, une détenue addict qui entretient une relation conflictuelle avec son père (à l’image de son interprète). Grâce à ce rôle Natasha Lyonne est nommée aux Emmy Awards et reçoit, tous comme les autres actrices, un Screen Actors Guild Awards. La série carcérale lui permet d’avoir une carrière prospère.

Mais les dernières années ont été difficiles pour l’actrice. Des problèmes judiciaires (elle a été arrêtée pour conduite en état d’ivresse et pour tapage nocturne) et médicaux (elle a été opérée du cœur) ne lui permettent pas de tourner autant qu’elle le souhaite. Son rôle dans Orange Is the New Black est par ailleurs réduit lorsque que son personnage est envoyé en quartier haute-sécurité, loin des autres détenues. L’année 2019 devrait remettre l’actrice sur de bons rails : sa nouvelle série Poupée russe, dont elle est la tête d’affiche, est mise en ligne le 1er février sur Netflix. Dans la même veine que le film Happy Birthdead, cette comédie en 8 épisodes suit Nadia, une jeune femme prise au piège d'une boucle temporelle qui revit sans cesse une nuit de fête à l'issue de laquelle elle meurt... avant de se réveiller le lendemain, indemne.