Simone Simon entame une brève carrière de mannequin et de dessinatrice de robes avant d'embrasser celle d'actrice. D'abord figurante, elle se fait remarquer pour sa fraîcheur au théâtre. Le cinéma tombe rapidement sous le charme de son sourire félin et de sa grâce de petite fille, Marc Allégret étant le premier à la révéler à l'écran dans Lac aux dames en 1934, puis dans Les Beaux jours en 1935.

Darryl F. Zanuck, dirigeant des studios Twentieth Century Fox, s'intéresse à elle et lui offre un contrat à Hollywood, où elle est pendant une dizaine d'années l'une des rares comédiennes françaises à faire carrière. Elle y tourne onze films, parmi lesquels L'Heure suprême (1937), La Féline (1942), où sa prestation de femme-panthère la marquera à jamais aux yeux du public américain, et Mademoiselle Fifi (1944), où elle incarne Boule de Suif.

Parmi ses plus grands succès figurent, outre le chef d'oeuvre La Bête humaine de Jean Renoir, Cavalcade d'amour (1940) de Raymond Bernard et Olivia (1950) de Jacqueline Audry. Dans les années 50, Simone Simon tourne à deux reprises sous la direction de Max Ophüls, interprétant La Ronde (1950) et Le Plaisir (1952), avant de disparaître des écrans pour se consacrer entièrement au théâtre.