C'est dans la cafétéria d'une école privée de New York que Leelee Sobieski est découverte par un agent artistique. Celui-ci lui fait passer une audition pour le rôle de Claudia dans Entretien avec un vampire de Neil Jordan, mais c'est Kirsten Dunst qui est finalement retenue. Elle ne se décourage pas pour autant et dès l'âge de treize ans, elle apparaît dans les téléfilms Reunion et A horse for Danny. C'est en 1997 qu'elle fait ses premiers pas sur le grand écran avec Un Indien à New York, remake américain d'Un indien dans la ville.

En 1998, James Ivory l'engage pour jouer la fille de Kris Kristofferson dans La Fille d'un soldat ne pleure jamais. Mais c'est aux côtés d'Elijah Wood dans Deep impact (id.) qu'elle connaît véritablement la consécration. Ce gros succès commercial lui permet de se faire une petite place à Hollywood. Elle tourne par la suite College attitude (1999), une comédie de Raja Gosnell avec Drew Barrymore. Cherchant à casser son image d'adolescente romantique, elle devient une lolita aguicheuse et tente de séduire Tom Cruise dans Eyes wide shut de Stanley Kubrick. En 2002, on la retrouve dans deux thrillers : La Prison de verre de Daniel Sackheim avec Diane Lane et Une virée en enfer de John Dahl avec Paul Walker. La même année, Leelee Sobieski joue le rôle de la séduisante artiste peintre Liselore Von Peltz, compagne de John Cusack, dans Max, un drame historique de Menno Meyjes dont l'action se déroule en Allemagne, au lendemain de la Première Guerre mondiale. Après quelques rôles dans des films restés inédits en France, elle revient avec The Wicker Man, remake d'un classique du cinéma anglais des annéess 70. En 2007, elle partage l'affiche aux côtés de Al Pacino pour les besoin du thriller 88 minutes.