Diplômé de l'American Film Institute en 1994, Mark Waters travaille d'abord comme comédien et metteur en scène de théâtre à San Francisco. Il réalise par la suite son premier film, The House of Yes, célébré au festival de Sundance de 1997.

Il se spécialise dans les comédies romantiques et dramatiques, souvent axées autour d'adolescents. Il faut cependant attendre Freaky Friday, Jamie Lee Curtis et Lindsay Lohan, pour le faire découvrir au grand public. Ses films suivants, Lolita malgré moi (où il retrouve cette dernière), Et si c'était vrai... le confirment dans cette voie.

Mark Waters commence à toucher au film fantastique avec Les chroniques de Spiderwick, puis à la comédie loufoque avec M. Popper et ses pingouins, où il dirige Jim Carrey, mais revient à ses amours adolescents dans Vampire Academy, adapté de la série de romans de Richelle Mead. Il y travaille pour la première fois avec son frère Daniel Waters, scénariste de Batman Returns et Demolition Man.