Gabriele Muccino abandonne ses études lorsque l'opportunité de travailler comme assistant-régie auprès de Pupi Avati et Marco Risi lui est proposée. En 1991, il participe à des cours d'écriture avant de s'inscrire au Centre Expérimental de Cinématographie. Il tourne alors plusieurs courts métrages et travaille également pour la chaîne de télévision RAI.

Auteur et réalisateur d'Ecco Fatto (1998), Gabriele Muccino se fait remarquer dès son premier film où il aborde déjà le thème des relations amoureuses caractéristique de sa jeune oeuvre. Suivent Comme toi (1999) et Juste un baiser (2001) - véritable triomphe au box-office italien - qui fera l'objet d'un remake aux Etats-Unis. Fort de ce succès, il dirige en 2002 Monica Bellucci dans Souviens-toi de moi, une étude de moeurs sur la vie d'une famille italienne vue à l'intérieur et à l'extérieur de sa maison.

Quatre ans plus tard, Hollywood lui ouvre ses portes. Cette fois-ci, c'est la star Will Smith qui joue sous sa direction dans A la recherche du bonheur, un long métrage tiré d'une histoire vraie, celle de Chris Gardner, un représentant de commerce qui se retrouve du jour au lendemain dans la rue avec son fils. En 2009, le tandem se reforme pour les besoins du film Sept vies, dans lequel Will Smith donne la réplique à Rosario Dawson. Après ses deux expériences américaines, il retourne en Italie pour donner une suite à son film, Juste un baiser, huit ans après, qu'il intitule Encore un baiser.