Révélée par le Mickey Mouse Club où elle côtoie entre autres Britney Spears et Justin Timberlake, Keri Russell s'initie dès son plus jeune âge au métier de comédienne. En 1992, elle s'illustre pour la première fois sur grand écran aux côtés de Rick Moranis dans Cherie, j'ai agrandi le bébé avant d'enchainer les petits rôles tant au cinéma (Voisine de coeur, 1998) qu'à la télévision (Couleur Pacifique).

C'est sur le petit écran qu'elle connaît toutefois la consécration à partir de 1998 grâce à la série Felicity, chronique douce amère sur de jeunes adultes qui repose presque exclusivement sur ses épaules. Sa prestation, à la fois reconnue par le public et la profession (elle remporte le Golden Globe Awards de la meilleure actrice dans une série dramatique), lui ouvre alors les portes des grosses productions (Nous étions soldats aux côtés de Mel Gibson en 2002).

C'est pourtant à ce moment-là que l'actrice décide de faire une pause dans sa carrière qu'elle reprend un an plus tard avec la comédie dramatique Les Bienfaits de la colère de Mike Binder où elle incarne une jeune femme en conflit avec une mère alcoolique interprétée par Joan Allen. Recontactée alors par J.J. Abrams, créateur de la série Felicity, elle fait ensuite une apparition dans M : i : III sous les traits de l'agent Lindsey Farris, partenaire de Tom Cruise, affirmant ainsi son éclectisme.

Depuis, l'actrice se consacre avant tout à des films plus indépendants comme August Rush de Kristen Sheridan ou Waitress réalisé par la regrettée Adrienne Shelly, où elle interprète une jeune serveuse pleine de rêves et d'illusions en quête du bonheur. Elle s'essaie également à l'horreur avec le dérangeant Confession d'un cannibale où elle campe une étudiante passionnée par le fait divers de cannibalisme consentant qui avait secoué l'Allemagne en 2004.

En 2008, Keri Russell donne la réplique à Adam Sandler dans la comédie familiale Histoires enchantées, avant de rejoindre Edward Norton dans Leaves of Grass de Tim Blake Nelson (2010). Plus tard, elle tient les rôles principaux de l'horrifique Dark Skies et de la comédie romantique Coup de foudre à Austenland. Dès 2013 (et ce jusqu'en 2018), la comédienne retourne sur les écrans télévisés pour la série The Americans, où elle campe un agent du KGB infiltré aux USA en pleine guerre froide.

Parallèlement, elle se fait plus rare sur grand écran. On la voit tout de même dans les blockbusters La Planète des singes : L'Affrontement et Star Wars: L'Ascension de Skywalker, le film de guerre Free State Of Jones et l'horrifique Affamés. En 2023, Keri Russell joue le personnage principal de la comédie noire Crazy Bear, où un ours ingurgitant de la cocaïne s'en prend à un groupe mal assorti de flics, de criminels, de touristes et d’adolescents dans une forêt du fin fond de la Georgie.