Diplômé de l'école d'arts Julliard de New York, Kelsey Grammer débute sa carrière sur les planches de Broadway, explorant plus particulièrement l'univers shakespearien en jouant notamment dans Othello ou Macbeth. En 1984, il décroche le rôle du psychiatre Frasier Crane dans la sitcom Cheers. Au début des années 90, il exporte son personnage fétiche dans un spin-off baptisé Frasier, qui rencontre à son tour le succès public et critique. Après l'avoir incarné pendant 20 ans et dans 3 séries différentes (Cheers, Frasier et Wings), et avoir empoché au passage 4 Emmy Awards et 2 Golden Globes du Meilleur Acteur, Grammer range définitivement au placard Frasier Crane en 2004.

Parallèlement, il prête sa voix à des personnages animés aussi populaires que Vladimir dans Anastasia, le Papi Pépite de Toy Story 2 ou le psychopathe Tahiti Bob des Simpson. Réalisateur et producteur, il se cantonne au petit écran, signant des épisodes de Frasier ou Tout le monde déteste Chris et lançant des séries à succès comme Girlfriends ou Médium. Il fait un retour remarqué au cinéma dans X-Men l'affrontement final dans lequel, sous un maquillage imposant, il incarne le Fauve, créature surpuissante et porte-parole des mutants.

Kelsey Grammer fait son comeback sur le petit écran en 2007 avec Back to You, une sitcom faisant écho à sa propre histoire : un ancien présentateur vedette revenant sur la chaîne qui l'a révélée.