Simon Wells débute une carrière d'animateur professionnel chez Amblin Entertainment, la société de productions de Steven Spielberg. Là, il co-réalise (avec Phil Nibbelink) plusieurs longs métrages d'animation à succès tels Fievel au Far West (1991), et Les Quatre Dinosaures et le Cirque magique (1993). En 1995, il est le seul maître à bord sur la réalisation des aventures de Balto chien-loup, heros des neiges, toujours pour Amblin.

Il continue de collaborer avec Spielberg via sa nouvelle compagnie de productions, Dreamworks. Ainsi, Le Prince d'Egypte, son 4ème projet, devient l'un des films d'animation les plus populaires de l'année 1998, et s'inspire largement des Dix Commandements.

En 2002, il passe à la réalisation de son premier véritable long métrage, en ré-adaptant le film La Machine à explorer le temps - Time machine qu'avait déjà réalisé George Pal en 1960.