Phoebe Waller-Bridge suit les cours de la Royal Academy of Dramatic Art dont elle ressort diplômée en 2006. Elle enchaîne les performances sur les planches dans plusieurs pièces dans différents théâtres de Londres et fonde la compagnie théâtrale DryWrite avec sa meilleure amie Vicky Jones. En parallèle, la Britannique apparaît également dans quelques films et séries dont Broadchurch. L’actrice passe même un casting pour le rôle d’une des soeurs Crawley de la célèbre série Downton Abbey sans succès, car son essai sur une scène dramatique fait rire le réalisateur.

En 2013, elle se lance avec son premier one-woman show, Fleabag, créé à Edimbourg à l’occasion du Fringe Festival où elle remporte un prix. Elle écrit sa première série Crashing en 2016 pour la BBC et forte de cette expérience, décide d’adapter son seule-en-scène pour la télévision. En seulement deux saisons et douze épisodes, Fleabag s'impose comme l'une des séries les plus plébiscitées des années 2010. L'actrice y campe une Londonienne trentenaire paumée qui enchaîne les aventures d'un soir pour oublier le deuil qu'elle traverse. Jubilatoire, ce programme à l'humour mordant et désabusé permet à Phoebe Waller-Bridge, jusque-là relativement inconnue, de devenir l'une des comédiennes et scénaristes les plus en vues du moment. Barack Obama lui-même cite Fleabag parmi ses séries préférées de l'année 2019.

La comédienne confirme son talent et continue son ascension sur le réseau BBC en 2018 avec Killing Eve, produite par BBC America. Plus en retrait cette fois-ci, elle crée, produit et scénarise cette adaptation de la série littéraire Codename Villanelle de Luke Jennings. Reposant sur le duo Sandra Oh-Jodie Comer, le show met en scène deux personnages féminins atypiques et dépoussière le thriller d'espionnage.

La même année, elle prête sa voix au droïde L3-37 dans le film Solo : A Star Wars Story. Alors que Fleabag se termine après 2 saisons et que Killing Eve entame sa troisième salve d’épisodes, Phoebe Waller-Bridge continue d’exercer son talent dans l’ombre en produisant Run, une série HBO créée et écrite par sa comparse de toujours, Vicky Jones. 

En 2019, elle est appelée par Daniel Craig pour améliorer le scénario de Mourir peut attendre, le vingt-cinquième James Bond. Attachée un temps à la série Mr. and Mrs. Smith, dérivée du film du même nom, où elle devait donner la réplique à Donald Glover, elle quitte ce projet de Prime Video pour divergences artistiques. Elle ne tarde pas à rebondir en rejoignant en 2021 le très attendu Indiana Jones et le Cadran de la Destinée. Elle y campe Helena, la filleule du plus célèbre des archéologues, toujours interprété par Harrison Ford.