Née à Houma, en Louisiane, d’une mère institutrice et d’un père chauffeur routier, Quvenzhané Wallis n’a que cinq ans lorsqu’elle participe à l’audition pour le film Les Bêtes du sud sauvage, réalisé en 2012. Obligée de mentir sur son âge lors de l’audition (la limite d’âge est de 6 ans), la petite fille fait une très forte impression sur le réalisateur Benh Zeitlin qui la choisit parmi des centaines de candidates. Son interprétation de Hushpuppy Doucet lui vaut une nomination aux Oscars, faisant d’elle la comédienne la plus jeune jamais nommée dans la catégorie meilleure actrice. Elle incarne ensuite dans 12 Years a Slave, en 2014, Margaret Northup, la petite fille de Solomon Northup, joué par Chiwetel Ejiofor.

Côtoyant les plus grands, Quvenzhané Wallis s’affiche en 2015 aux côtés de Jamie Foxx et Cameron Diaz dans le remake d’Annie. Elle y incarne Annie, jeune orpheline qui, pour booster la campagne de Benjamin Stacks, est accueillie dans sa maison et change considérablement le cours des choses.