De père italien et de mère irlandaise, David Caruso fait ses débuts dans le métier en 1976 dans le pilote de l'éphémère série Archie. Non satisfaite de sa prestation, la production engage un nouvel acteur, Dennis Bowen, qui retournera toutes les scènes.

Sa première apparition à l'écran, il la fait en 1980 dans le long-métrage Getting Wasted. Après des petits rôles dans quelques séries (Hill Street Blues, Chips, Hooker) et films (Officier et gentleman, Voleur de désirs), il se démarque dans China girl de Abel Ferrara. Enchanté, le cinéaste l'engage à nouveau, trois ans plus tard, pour son King of New York. David Caruso donne ensuite la réplique à Bruce Willis dans Hudson Hawk et côtoie Robert De Niro et Uma Thurman sur le plateau de Mad Dog and Glory.

Pourtant, c'est sur le petit écran qu'il trouve la consécration. En 1993, Steven Bochco, qui se souvient de ses débuts dans quelques épisodes de Hill Street Blues, lui confie le rôle-vedette du détective John Kelly dans NYPD Blue, aux côtés d'un certain Dennis Franz. Saluée par la critique, la série lui vaut des nominations aux Golden Globes et aux Emmy Awards.

Encouragé par cette gloire soudaine, le comédien quitte la série au début de la 2ème saison pour se concentrer sur sa carrière cinématographique. Kiss of death n'a pas l'impact escompté sur sa carrière. Enchaînant les échecs, il retombe peu à peu dans l'anonymat. C'est encore la télévision qui lui permet, quelques années plus tard, de revenir sur le devant de la scène avec Les Experts : Miami, 2ème série de la franchise Les Experts qui remporte alors un franc succès sur CBS.