Dès l'âge de 13 ans, Rachel McAdams s'illustre sur scène dans des pièces de Shakespeare. Elle poursuit sa jeune carrière théâtrale à l'Université de York puis débute à l'écran en obtenant un petit rôle dans la série Disney The Famous Jett Jackson, en 1998.

C'est en 2002, avec la comédie My Name is Tanino, que Rachel McAdams débute sa carrière cinématographique. Un registre comique omniprésent dans le parcours de l'actrice, de la farce adolescente The Hot Chick (2002) à Lolita malgré moi (2004), qui la voit jouer une garce menant la vie dure à Lindsay Lohan, en passant par Serial noceurs, où elle fait succomber le fêtard Owen Wilson. Mais c'est paradoxalement avec le drame N'oublie jamais, réalisé en 2004 par Nick Cassavetes, qu'elle se révèle véritablement au grand public. En 2005, elle s'essaye au thriller avec Red eye / sous haute pression, réalisé par Wes Craven.

Après avoir joué dans Esprit de famille de Thomas Bezucha, Rachel McAdams déserte les plateaux de tournage pendant un an, avant de revenir avec Married Life d'Ira Sachs en 2007. Puis, durant l'année 2009-2010, elle a l'occasion de jouer aux côtés de grands noms du cinéma comme Russell Crowe dans Jeux de Pouvoir, Eric Bana dans Hors du temps et Robert Downey Jr. et Jude Law dans Sherlock Holmes.

2011 est l'année des retrouvailles pour la belle Canadienne qui, après avoir joué sa fille dans Esprit de famille, tourne à nouveau avec Diane Keaton dans Morning Glory, comédie grinçante sur les coulisses des émissions matinales. C'est ensuite Owen Wilson, son partenaire de Serial noceurs, qu'elle rejoint dans Minuit à Paris de Woody Allen, une visite de la capitale française au casting prestigieux et international. Enfin, à l'occasion de Sherlock Holmes 2 : Jeu d'ombres, elle retrouve toute l'équipe du film original.

L'année suivante, en 2013, Rachel McAdams est à l'affiche de plusieurs longs-métrages dont l'envoûtant A la merveille de Terrence Malick, aux côtés de Ben Affleck et Javier Bardem. On la retrouve également au casting de Passion réalisé par Brian De Palma et adapté du film Crime d'amour d'Alain Corneau. La comédienne reprend le rôle de Christine, que tenait auparavant Kristin Scott Thomas, une femme qui entraine une de ses collaboratrices dans un jeu troublant de manipulation et de séduction. Après avoir baigné dans cet univers sombre, elle revient à la comédie romantique avec Il était temps de Richard Curtis.

Rachel McAdams entame 2014 avec le thriller politique Un homme très recherché, la nouvelle adaptation d'un des romans de John Le Carré, où elle côtoie Philipp Seymour Hoffman qui tient là son dernier rôle principal. La comédienne au visage angélique se trouve l'année suivante à l'affiche de La Rage au ventre, en tant que femme du boxeur Jake Gyllenhaal, puis de Welcome Back, la nouvelle comédie romantique de Cameron Crowe où le coeur de Bradley Cooper balance entre elle et Emma Stone.

Parallèlement, Rachel s'adonne aux joies du petit écran et ses nombreuses séries de qualité. Ainsi, elle se glisse dans la peau d'une policière dans la deuxième saison de True Detective, mais le succès est loin d'être aussi unanime que pour la première saison...

Variant les genres, Rachel McAdams participe aussi bien au film de boxe (La Rage au ventre, 2015) qu'à la comédie déjantée (Game Night, 2018), en passant par le biopic journalistique (Spotlight, 2016) et le blockbuster super héroïque (Doctor Strange, id.). Toujours en 2018, elle campe l'un des deux personnages principaux du drame lesbien Désobéissance de Sebastián Lelio, qui se déroule au sein de la communauté juive-orthodoxe.

Elle poursuit avec la comédie musicale Eurovision Song Contest : The Story of Fire Saga pour Netflix de Will Ferrell, où elle campe une chanteuse. Elle reprend ensuite son personnage de Christine Palmer dans Doctor Strange in the Multiverse of Madness de Sam Raimi. En 2025, elle retrouve ce dernier pour Send Help, un thriller entre Seul au monde et Misery.