Ken Watanabe ne s'intéresse au métier d'acteur qu'à l'âge de 24 ans lorsque le directeur de la National Theatre Company britannique lui recommande de s'essayer à la comédie. Le comédien débute alors au sein de la troupe Madoka, basée à Tokyo, où il se révèle sous la direction de Yuko Nigawara dans le rôle principal de Shimodani Mannen-cho Monogatari.

En 1982, il fait sa première apparition à la télévision dans Unknown Rebellion, et s'impose cinq ans plus tard dans la saga historique Dokugan ryu Masamune. Très reconnu pour son travail pour le petit écran, Ken Watanabe fait ses premiers pas au cinéma dans Setouchi shonen yakyu dan de Masahiro Shinoda en 1984. Il lui faudra toutefois attendre 1991 pour décrocher son premier rôle important, dans Bakumatsu jyunjyoden de Mitsuyuki Yakushiji.

Surtout connu au Japon pour interpréter des samouraïs, Ken Watanabe s'éloigne des plateaux à partir de 1989, lorsqu'il contracte une leucémie sur un tournage au Canada. En 2003, l'acteur fait un retour miraculeux en donnant la réplique à Tom Cruise dans Le Dernier samouraï d'Edward Zwick. Son rôle du guerrier Katsumoto, qui le révèle sur la scène internationale, lui vaut une nomination à l'Oscar, au Screen Actors Guild Award et au Golden Globe du Meilleur second rôle.

En 2005, Ken Watanabe poursuit sa carrière hollywoodienne en jouant le rôle de Ra's Al Ghul dans Batman Begins de Christopher Nolan puis en donnant la réplique au trio Ziyi Zhang / Gong Li / Michelle Yeoh dans Mémoires d'une geisha, réalisé par Rob Marshall et produit, entre autres, par Steven Spielberg. C'est ensuite Clint Eastwood qui lui propose de tenir le rôle du Général Tadamichi Kuribayashi dans Lettres de Iwo Jima.

Après avoir joué un second rôle dans L' Assistant du vampire réalisé par Paul Weitz (Pour un garçon), Ken Watanabe fait à nouveau équipe avec Christopher Nolan sur Inception, dans lequel il donne la réplique à Leonardo DiCaprio et Marion Cotillard.