Cinéphile dès son plus jeune âge, Thierry Klifa entre dans l'univers du Septième Art par la voie du journalisme. En 1991, il intègre ainsi le mensuel Studio magazine, auquel il collabore durant onze ans, aux côtés d'autres futurs cinéastes qui ont pour nom Marc Esposito ou Denis Parent.

En 2001, Thierry passe de la théorie à la pratique en réalisant un court-métrage, Emilie est partie, avec Sandrine Kiberlain, Danielle Darrieux et Michaël Cohen, qui deviendra son acteur-fétiche. Il signe en 2004 son premier long, Une vie à t'attendre, chassé-croisé sentimental avec Patrick Bruel, Géraldine Pailhas et Nathalie Baye, qui connaît un joli succès. Après ce coup d'essai dans lequel transparait l'amour du cinéaste pour ses acteurs, les stars se bousculent au générique du Héros de la famille, un deuxième film qui mêle glamour et émotion, et réunit le gratin du cinéma français, de Catherine Deneuve à Emmanuelle Béart en passant par Gérard Lanvin et Miou-Miou.

Son ami et co-scénariste Christopher Thompson se lance en 2009 dans la réalisation avec Bus Palladium. Fidèles à leur habitude, ils en signent tous les deux le scénario et poursuivent leur collaboration fructueuse en écrivant Les Yeux de sa mère, troisième long métrage de Klifa. Pour l'occasion, le réalisateur s'entoure une fois encore d'un casting quatre étoiles parmi lequel on retrouve des habituées comme Catherine Deneuve et Géraldine Pailhas, mais aussi Nicolas Duvauchelle ou encore Marisa Paredes qui font ainsi leur entrée dans l'univers du cinéaste français.

En 2012, il fait ses premiers pas avec succès au théâtre, en mettant en scène et en adaptant avec Christopher Thompson, à l’Atelier, L’Année de la pensée magique de Joan Didion avec Fanny Ardant. Il la retrouve au Théâtre de la Gaîté Montparnasse pour Des journées entières dans les arbres de Marguerite Duras avec Nicolas Duvauchelle. Puis avec Croque Monsieur de Marcel Mithois, où l’actrice triomphe au Théâtre de la Michodière aux côtés de Bernard Menez.

Fin 2017 sort le thriller Tout nous sépare, écrit avec Cédric Anger, avec Catherine Deneuve, Diane Kruger, Nekfeu et Duvauchelle. Il enchaîne avec un documentaire pour Arte sur l’un de ses réalisateurs favoris, André Téchiné : cinéaste insoumis. Les Rois de la piste est le premier film qu’il écrit avec Benoît Graffin. Sorti en 2024, il y retrouve Fanny Ardant, Nicolas Duvauchelle, et travaille pour la première fois avec Mathieu Kassovitz, Laetitia Dosch et Michel Vuillermoz.

En 2025 sort la comédie féroce La femme la plus riche du monde, très librement inspiré de l'affaire Bettencourt et porté par Isabelle Huppert et Laurent Lafitte.