Son bac en poche, Francis Perrin se lance dans le théâtre, écrivant dès l'adolescence de nombreuses pièces. Elève au Conservatoire et à la Comédie Française, il suit les cours de Louis Seigner et Pierre Dux, un enseignement privilégié qui lui permet de se faire une place de choix dans le milieu théâtral parisien.

Après une première partie de carrière uniquement vouée à la scène, Francis Perrin débute sur grand écran en 1973 avec un petit rôle dans Le Concierge de Jean Girault. C'est l'année suivante, avec des rôles de plus grande envergure dans On s'est trompé d'histoire d'amour et La Gifle, qu'il se fait une place dans le septième art. Il enchaîne alors les seconds rôles dans de nombreuses comédies telles que Folies bourgeoises de Chabrol, Robert et Robert de Lelouch, Les Fougeres bleues ou On a volé la cuisse de Jupiter.

En 1981, la comédie Le Roi des cons initie un cycle de films ou le comédien va se créer l'image d'un anti-héros gaffeur, naïf et rêveur, à l'instar de Pierre Richard. Ses trois réalisations, Tête à claques, Le Joli coeur et Ca n'arrive qu'à moi sont dans cet esprit et remportent un joli succès d'estime.

Sur grand écran, Francis Perrin, dont la carrière sera avant tout liée au théâtre, tente de sortir du registre purement comique avec des rôles dans Billy ze kick ou Présumé dangereux. De plus en plus discret au cinéma, il honore La Belle Verte d'une apparition en automobiliste énervé et retrouve Claude Lelouch pour Les Parisiens et Le Bonheur, c'est mieux que la vie, premier et second volets d'une trilogie consacrée au genre humain.