Passionné de peinture dès son plus jeune âge, Gus Van Sant reçoit le diplôme de la Rhode Island School of Design en 1970. Après avoir voyagé plusieurs années en Europe, il s'installe en 1976 à Los Angeles, où il se prend bientôt d'affection pour la population marginale, source d'inspiration de plusieurs de ses films.

Gus Van Sant démarre en tant qu'assistant de production auprès de Ken Shapiro, et réalise de nombreux courts-métrages, avant son premier long Mala Noche (1985), une romance homosexuelle filmée en 16 mm et en noir & blanc, primée par l'Association des Critiques de Los Angeles. Alors courtisé par Universal, le réalisateur choisit pourtant de partir à Portland pour se consacrer à d'anciens projets de films. Il conte ainsi la dérive d'une bande de junkies dans Drugstore Cowboy (1989) et brosse le portrait de deux prostitués dans My Own Private Idaho (1992). Avec ces deux œuvres très personnelles, dans lesquelles brillent Matt Dillon, River Phoenix et Keanu Reeves, Van Sant définit les grandes lignes de son oeuvre (l'homosexualité, le mal-être adolescent, la mort) et s'impose comme l'un des cinéastes indépendants les plus originaux et prometteurs.

Malgré l'échec du psychédélique Even Cowgirls Get The Blues en 1993, Van Sant ne se laisse pas abattre et tourne pour la Columbia Prête à tout, satire féroce qui vaut à Nicole Kidman le Golden Globe de la Meilleure actrice en 1996. La notoriété du cinéaste grandit encore avec le large succès critique et public de Will Hunting. Cette chronique, autour d'un jeune délinquant sauvé par un professeur de maths, est récompensée par deux Oscars, dont l'un attribué aux scénaristes en herbe Matt Damon et Ben Affleck. Sur un thème quelque peu similaire, Van Sant signera en 2000 À la rencontre de Forrester avec Sean Connery.

Se réclamant de Chantal Akerman et Bela Tarr, Gus se tourne dès lors vers un cinéma plus expérimental. Ainsi, après un intrigant remake plan par plan (et en couleurs) de Psychose en 1998, il signe une série d’œuvres méditatives, centrées sur l'adolescence et ses questionnements : Gerry (2002), ou l'hypnotique traversée de deux amis dans le désert californien, Elephant, évocation de la tuerie du lycée de Columbine qui obtient la Palme d'or et le Prix de la mise en scène à Cannes en 2003, Last days (2005), dans lequel il explore la fascination exercée par le suicide de l'icône grunge Kurt Cobain, Paranoid Park (2007), plongée mélancolique dans l'univers des skaters de Portland qui lui vaut de nouveau un prix sur la Croisette, et Restless (2011), nouvelle variation sur l'adolescence et la mort. Cette série est seulement interrompue en 2008 par Harvey Milk, projet de longue date que le cinéaste parvient enfin à concrétiser et qui reçoit huit nominations aux Oscars. 

En 2012, Gus Van Sant retrouve Matt Damon, scénariste et acteur principal de Promised Land, qui aborde notamment des questions liées à l'écologie et marque leur troisième collaboration, dix ans après Gerry. Le réalisateur revient en 2015 avec le très décrié Nos souvenirs, dans lequel Matthew McConaughey affronte ses démons et tutoie la mort aux côtés de Ken Watanabe. Le cinéaste poursuit avec plusieurs courts-métrages et le biopic emmené par Joaquin Phoenix Don’t Worry, He Won’t Get Far On Foot, qui passe relativement inaperçu à sa sortie en 2018.

En 2024, Gus s'attelle à la mise en scène de six épisodes de la série Feud, puis deux ans plus tard fait son retour au cinéma avec le thriller adapté d'une histoire vraie La Corde au cou, porté par Bill Skarsgård et Dacre Montgomery.